什么是警戒限/行動限？

Action limit —— An established relevant measure (e.g. microbial, or airborne particle limits) that, when exceeded, should trigger appropriate investigation and corrective action based on the investigation.

行動限(Action limit)——所建立的相關指標(例如，微生物限度或懸浮粒子限度)，當超過此限度時，應觸發適當的調查和基于此調查的糾正措施。

Alert level —— An established relevant measure (e.g. microbial, or airborne particle levels) giving early warning of potential drift from normal operating conditions and validated state, which does not necessarily give grounds for corrective action but triggers appropriate scrutiny and follow——up to address the potential problem. Alert levels are established based on routine and qualification trend data and are periodically reviewed. The alert level can be based on a number of parameters including adverse trends, individual excursions above a set limit and repeat events.

警戒限(Alert Level)——所建立的相關指標(例如，微生物或懸浮粒子水平)，它給出可能偏離正常運行條件和已驗證狀態的早期預警，不一定需要糾正措施，但會觸發適當審查和跟進以解決潛在問題。警戒限可基于日常和確認的趨勢分析數據建立，并定期回顧。警戒限可以基于多個參數，包括不良趨勢、單個超出所設限度和重復事件。

——最新定義來自EU GMP 附錄1 無菌藥品生產-2022

EU GMP 附錄1 無菌藥品生產 中的相關規定：

6.13 Regular ongoing chemical and microbial monitoring of water systems should be performed to ensure that the water continues to meet compendial expectations. Alert levels should be based on the initial qualification data and thereafter periodically reassessed on data obtained during subsequent re-qualifications, routine monitoring, and investigations. Review of ongoing monitoring data should be carried out to identify any adverse trend in system performance. 

應定期對水系統進行化學和微生物監測，以確保水持續符合藥典標準。警戒限應基于初始確認數據，然后根據在后續再確認、日常監測和調查期間獲得的數據定期重新評估。應審查持續監測數據以發現系統性能的任何不良趨勢。

9.9 Appropriate alert levels and action limits should be set for the results of viable and total particle monitoring. The maximum total particle action limits are described in Table 5 and the maximum viable particle action limits are described in Table 6. However, more stringent action limits may be applied based on data trending, the nature of the process or as determined within the CCS. Both viable and total particle alert levels should be established based on results of cleanroom qualification tests and periodically reviewed based on ongoing trend data.

應為活性和總粒子監測的結果設置適當的警戒限和行動限。總粒子最大行動限作在表5中描述，活性粒子最大行動限在表6中描述。但是，可以根據數據趨勢、工藝性質或CCS中的決定，應用更嚴格的行動限。應根據潔凈室確認測試的結果建立活性和總粒子警戒限，并根據持續的趨勢數據定期回顧。

9.10 Alert levels for grade A (total particle only) grade B, grade C and grade D should be set such that adverse trends (e.g. a numbers of events or individual events that indicate a deterioration of environmental control) are detected and addressed.

應設置A級（僅總粒子）、B級、C級和D級的警戒限，以便檢測和解決不良趨勢（例如，表明環境控制惡化的一些事件或單個事件）。

9.12 The monitoring of grade C and D cleanrooms in operation should be performed based on data collected during qualification and routine data to allow effective trend analysis. The requirements of alert levels and action limits will depend on the nature of the operations carried out. Action limits may be more stringent than those listed in Table 5 and Table 6.

C級和D級潔凈室的動態監測應基于在確認期間收集的數據和日常數據進行，以便進行有效的趨勢分析。警戒限和行動限的要求將取決于所執行操作的性質。行動限可能比表 5 和表 6 中列出的限度更嚴格。

如何建立警戒限/行動限？

關于警戒限/行動限的建立，有些公司仍使用標準上限的80%、60%方法，且沿用近十年未改變。

ISO14644-2:2015 要求根據歷史數據制定合適的警戒限/行動限。

EU GMP無菌附錄1-2022 甚至要求根據日常數據制定D級區的動態標準和行動限。

2020版《中國藥典》通則9025《藥品潔凈實驗室微生物監測和控制指導原則》要求藥品潔凈實驗室應根據歷史數據，結合不同潔凈區域的標準，采用適宜的方法，制定適當的微生物監測警戒限和糾偏限。限度確定后，應定期回顧評價，如歷史數據表明環境有所改善，限度應作出相應調整以反映環境實際質量狀況。并給出A、B、C、D級微生物監測的警戒限、行動限參考值：

由于需要判斷系統正常運行范圍，本文給出制定警戒限/行動限常見的三種方法，供大家參考：

正態分布法：這種方法適用于正態性數據，平均值+2 倍的標準差作為警戒限，平均值+3倍標準差作為行動限。

百分位數法：對監測結果排序，取95%分位數作為警戒限，99%分位數作為行動限。

非參數容許區間法：微生物數據尤為合適，警戒限y = 0.95， P= 0.95；行動限y = 0.95， P= 0.99。

案例：

現有某純化水系統回水點過去一年微生物狀態監測結果，試制定基于統計學的警戒限/行動限。

適用非參數容許區間法，使用Minitab進行計算，選擇統計 > 質量工具 > 公差區間（非正態分布）

從下拉列表中，選擇樣本。

單擊選項。

從公差區間中，選擇上限/下限。

分別設定置信水平=95.0，區間中總體百分比=95.0（警戒限）或99.0（行動限）

在每個對話框中單擊確定。

操作方法：

參數設置：

警戒限：p=95.0；行動限：p=99.0

輸出結果：警戒限

輸出結果：行動限

案例中得出該純化水系統回水點微生物水平警戒限=20cfu，行動限=23cfu

限度設定后，應定期回顧評價，如每年。如果歷史性數據表明環境有所改善，則限度也應作出相應調整以反映出實際的環境狀況。

ISO 14644-2:2015要求對于不同的監測位置，可能需要不同的警戒限/行動限。

另外，監測位置發生變化時，警戒限/行動限也需要作相應的變化。

關于警戒限，還應考慮基于其他參數，例如，監測數據連續上升（不良趨勢）、重復事件等。