問題：生產工藝信息表中的輔料內控標準，藥典里面有些輔料如甘露醇的微生物限度是列入標準的，很多輔料如硬脂酸鎂是沒列的，那信息表中硬脂酸鎂的內控標準可以寫執行藥典標準嗎？還是需要增訂微生物限度？
答：生產工藝信息表中的輔料內控標準，建議至少與中國藥典標準的保持一致。如輔料生產商的標準項目多于藥典標準項目，要進行評估是否仍需要定入內控標準。此時需進行風險評估，制劑生產商的入庫標準是否與輔料生產商的一致，如制劑生產商也缺少部分項目，僅有輔料生產商才有的項目，會建議在內控標準中進行設置。
總之，輔料內控標準項目應不低于中國藥典的檢測項目，當少于輔料生產商的檢測項目時，需要進行評估再確認是否要放入內控標準中。
眾人拾柴火焰高，在此感謝各位同行各種獻計獻策。
下面精選這一周交流群中討論的問答，以饗讀者。“我們是在學習中進步”，與同行共勉。
IND相關問題
問題1：在微生物限度驗證中，如果供試品溶解時加入了吐溫（如0.1%聚山梨酯80）僅用于促進樣品溶解，如果藥品本身無抑菌性。0.1%聚山梨酯80需要做中和劑對照驗證嗎？或者說0.1%聚山梨酯80需要做稀釋劑對照組，并與菌液組做回收率驗證嗎？
答：需要的。
問題2：IND申請人有3個，申請信息里的承諾書只蓋1個主要負責申請人的公章是否可以？
答：不可以，都需要蓋。
問題3：化藥5.1類原研進口，報IND時是否需要境外持有人提供GLP和GCP證書？
答：有的話，需要，最好列個清單，畢竟涉及很多家。
問題4：A狀態輔料想增加給藥途徑需要怎么操作？
比如原來支持用于口服制劑，現在想增加用于注射劑制劑。但如果之前可以用于注射，現在要口服，就不需要改可以直接用、對吧。
另外輔料這個變更的話需要準備什么資料呢？
答：登記表原來只勾選了口服途徑，現在想增加用于注射途徑的，沒有明確法規。我個人建議報一個中等變更，更新登記表與資料5，6，7。具體來說：
質量標準：新增細菌內毒素和/或微生物限度檢查，并提供必要的方法驗證。批檢驗報告：新增3批成品檢測（包含細菌內毒素和/或微生物限度）。
穩定性：基于質量標準的變化，重新評估與更新穩定性研究資料。再寫一份變更說明。
問題5：請問有沒有遇到起始物料本身具有基因毒性的情況呀？是不是做好殘留控制就可以呀？
答：分情況，沒有絕對的規則，例如酰氯作為起始物料，不用管太多，但如果是比較敏感的亞硝胺雜質產生步驟，則最好可以包含在注冊工藝（GMP）中。
問題6：以相對保留時間RRT定入質量標準或中控標準的雜質，偏差標準一般定多少？
答：根據耐用性的結果（多個雜質出峰時間接近，較難分離及鑒別）或者10%（參考EP的約，各雜質之間分離較好，比較好鑒別）。我們之前也遇到過，RRT和標準差異較大主要還是色譜柱引起的，現在降本增效，同一個型號不同批次色譜柱柱都會有差異，如果是通過RRT進行定位，不通過雜質對照品定位，在制定標準的時候還是要注意的，多考察不同批次色譜柱以及儀器。有SST溶液就去掉RRT。
問題7：清潔驗證，不管取樣回收率多少，在計算殘留可接受標準時，都需要折算回收率嗎？
答：是的。
問題8：一個關于起始物料合成中使用的殘留溶劑的問題。
一個起始物料的合成中使用了乙酸乙酯，3批樣品檢測結果最大為0.13%。從起始物料到API的生產中沒有用到過乙酸乙酯。研發覺得，ICH Q3C里說“3類溶劑，可控制干燥失重小于0.5%”就可以了。所以不同意將乙酸乙酯訂入起始物料的質量標準，也沒有做后續的中間體到API的殘留研究。研發覺得檢測結果小，且是起始物料中使用的殘留溶劑，所以不考慮在API中研究，也不訂入起始物料質量標準。這個是不是會被CDE發補？有老師拿到過類似的發補案例嗎？
答：需要進行研究，然后評估風險是否定入質量標準。
問題9：2個等比規格口服片劑，輔料組成相同，僅包衣型號不同，但包衣組分是相同的。對于這2個規格的微生物限度，只做大規格的驗證是否可以？
答：不可以。藥品微生物限度檢查要求對每個規格的產品都要進行獨立的檢驗，以確保每個規格的產品都符合微生物限度標準。
問題10：大家發補有沒有遇到過，讓用MS研究復方的兩個API相互作用的問題？
答：可以把單個的API、兩個API合在一起分別做強降解試驗，看看有沒有新的雜質產生；同時也需要進行含有輔料和API的相容性研究，進行對比。
問題11：對委托生產的上市放行簽字怎么理解，COA必須由MAH簽字嗎？COA由受托企業發行，MAH只上市放行，不簽COA可以嗎？
答：國家藥監局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告（2023年第132號）（十）持有人應當制定藥品上市放行規程，對受托生產企業的檢驗結果、關鍵生產記錄和偏差控制情況嚴格審核，符合有關規定的，經質量受權人簽字后方可放行上市。
問題12：中等變更備案資料里需要寫一份變更說明嗎？
答：這應該就是類似變更概述，就是指導原則里要求的第一條要做的內容，說明變更的原因及理由，以及變更的一些總結。
問題13：請問共線生產中PDE評估需要簽出報告嗎？上市申請時需要遞交嗎？
答：我們共線評估報告都沒有交，GMP核查時提供出來。
問題14：有一個原料藥，就是用于普通制劑用的原料藥，該原料藥目前需要增加一種新的常見包裝材料，大家是通過補充申請還是備案申報的？會不會觸發藥檢？
答：原料藥包材變更（已轉A）的是個微小變更。
問題15：工藝信息表中的輔料內控標準，藥典里面有些輔料如甘露醇的微生物限度是列入標準的，很多輔料如硬脂酸鎂是沒列的，那信息表中硬脂酸鎂的內控標準可以寫執行藥典標準嗎？還是需要增訂微生物限度？
答：如果與中國藥典不一致的，就需要按照藥典格式寫出新增項目。
問題16：請教下大包裝備案經驗的老師，看到已備案的內容一般寫本次申請為本品大包裝的包裝規格（XXXX）進行備案。僅供XXXX公司分包裝生產用。請教，這個用途“僅供XX分包裝用”，是大包裝備案別要求的嗎，不寫有沒有什么問題
答：是必須要寫的。
問題17：膠囊劑使用瓶裝，提供的登記號包括瓶子和蓋子，不包括墊片。且瓶供應商提供了墊片是其合格供應商的聲明。我們制劑廠需要向墊片廠索要loa嚒（墊片廠是瓶廠供應商）
答：如果墊片在CDE有登記且是A的話，可以要過來，有備無患。
問題18：請問創新藥申請上市，有要求原料藥注冊批生產批量應至少滿足1批工藝驗證或1批擬定商業化生產批量的制劑生產需求嗎？
答：一般是這個要求，達不到的話需要與CDE提前溝通情況。
問題19：有在擬定輔料或者起始物料質量標準時把有效期或者復驗期寫進質量標準的嗎？
答：廠家是有效期就寫有效期，廠家是復驗期就寫復驗期。
問題20：請問下生物等效性試驗備案的批次，一定要包括正式做ＢＥ的批次嗎，哪個法規有規定嗎？
答：備案表中有這個要求。
