在化藥口服固體制劑（如片劑、膠囊劑、顆粒劑等）的生產中，確?；钚猿煞衷趩挝粍┝恐械木鶆蚍植家约爸虚g產品在暫存期間的穩定性，是保障最終成品質量、安全性和有效性的核心環節。為貫徹ICH提出的“質量源于設計”（QbD）理念，提升生產過程中的風險控制水平，CDE發布了《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（試行）》和《化藥口服固體制劑中間產品存放時限研究技術指導原則》。這兩份文件為制藥企業提供了明確的技術框架和實施策略。
01混合均勻度與中控劑量單位均勻度研究：確保含量均勻的基石
混合（尤其是最終混合）和壓片/填充步驟是口服固體制劑生產的關鍵工藝步驟?；旌暇鶆蚨龋ㄖ富旌衔锪系木鶆蛐裕┖椭锌貏┝繂挝痪鶆蚨龋ㄖ肝唇洶?包裝的單片或單粒膠囊的含量均勻性）直接決定了成品含量均勻度能否達標。
1.核心目標與適用范圍：
a)旨在提供一種研究策略，解決工業上關注的過程控制問題，確保每個單位劑量含有均等的活性物質。
b)適用于需進行含量均勻度測定的口服固體制劑（中國藥典要求），特別是經風險評估認為混合或壓片/填充步驟存在中高風險的品種。應對產品全生命周期中的關鍵批次（如工藝驗證、臨床研究、上市后變更批次）進行考察。
2.總體考慮：
a)制劑申請人/生產企業是責任主體，需基于QbD理念和產品/工藝特點進行風險評估。影響混合不均的因素包括物料性質（粒徑分布、引濕性等）和工藝特點（濕法制粒、粉末直壓等）。
b)需設計合理的取樣計劃，建立科學的驗收標準，以充分反映物料混合效果并確保成品均勻性。
3.取樣計劃：
推薦分層取樣，在預定時間/位置間隔收集樣品，或在壓片/填充過程中收集高風險位點（可能造成成品不均勻）的樣品，監控最易引起成品差異的過程。
a)混合階段取樣：壓片/填充前的最終混合物均勻度是基礎，也是取樣研究的最佳階段，原則上不應跳過此階段研究。取樣點應均勻分布且有代表性，需結合設備結構確定死角，涵蓋全部物料及最易混合不均的位置（如滾筒式混合機的上、中、下層及卸料區，具體位置參考示意圖1）。至少在混合設備/中間體容器中選10個取樣點，每點取至少3份樣品。單份樣品量通常在1-10倍單位劑量范圍內，應全量檢測避免二次取樣。若>3倍單位劑量需論證合理性。對多批次進行廣泛取樣，用統計方法評估混合均勻度，分析偏差原因（混合不充分、取樣誤差、物料聚集或多個因素的組合效應）。
b)壓片/填充階段取樣：取樣點必須覆蓋全過程， 預設取樣位置和間隔，覆蓋整個運行過程，重點關注重要事件（如加料過程、停機再啟動過程等）。整個批次中一般不少于20個取樣點（包括開始和結束點），每點取樣至少7個劑量單位。批量小、時長短等特殊情況可減少，但需充分科學說明。 對比混合物料均勻度與中控劑量單位數據，分析差異根本原因，考慮優化處方或工藝。
▲圖1-取樣示意圖
4.驗收標準（示例）：
a)混合均勻度驗收標準：
1)取至少10點，每點至少3份樣品。
2)每點檢測1份樣，計算所有樣品的RSD (n≥10)，所有單值在均值±10.0%(絕對)內。
● RSD ≤ 5.0%：進行中控劑量單位均勻度測定。
● RSD > 5.0%：檢測剩余樣品（每點未檢樣品）混合均勻度。
3)測剩余樣混合均勻度，計算所有樣RSD (n≥30)，所有單值在均值±10.0%(絕對)內。
● RSD ≤ 5.0%：進行中控劑量單位均勻度測定（至少20點，每點至少7個劑量單位）。
● RSD > 5.0%：調查變異性來源（產品/工藝問題 or 取樣/檢測誤差）。若屬取樣/檢測誤差，進行中控劑量單位均勻度測定（至少20點，每點至少7個劑量單位）。若屬產品/工藝原因，混合均勻性不可接受。
b)中控劑量單位均勻度驗收標準：
1)至少20點在線取樣（含開始和結束點，數值需重量校正），每點至少7個劑量單位。
2)測每點至少3單位，計算所有樣RSD (n≥60)，每點平均值在目標劑量90.0%-110.0%內，所有單值在75.0%-125.0%內。
● RSD ≤ 6.0%：可接受。
● RSD > 6.0%：檢測剩余樣品（每點所有未檢劑量單位）。
3)測剩余樣中控劑量單位均勻度，計算所有樣RSD (n≥140)，每點平均值在目標劑量90.0%-110.0%內，所有單值在75.0%-125.0%內。
● RSD ≤ 6.0%：可接受。
● RSD > 6.0%：批次不均勻。分析兩個階段數據，確定變異來源，改進工藝。
5.其他考慮：
a)推薦的取樣計劃和標準非絕對，遇特殊情況（取樣點不足/需增加、取樣量超出范圍）可調整，但需提供充分的科學依據和論證，確保目標達成。
b)對于窄治療指數或高活性藥物，建議基于科學認知和風險評估，制定更嚴格的取樣計劃和驗收標準。
02中間產品存放時限研究：保障暫存期間質量穩定的關鍵
口服固體制劑生產常涉及多個工序，中間產品（如處理后的原料藥、黏合劑、總混顆粒、片芯、包衣液、包衣片）可能因生產安排需要暫存。存放時限指其在特定條件下存放并能維持符合既定質量標準的時間長度。
1.核心目標與適用范圍：
1)旨在解決非連續生產中中間產品短暫存貯的技術問題，提供存放時限研究指導。
2)適用于化藥口服固體制劑。當整個生產過程超過30天時，必須進行中間產品存放時限研究；不超過30天時，需通過風險評估決定是否進行。
2.總體原則與風險評估：
1)藥品注冊申請人/生產企業是責任主體。
2)應基于QbD理念和產品/工藝特點，對影響中間產品質量的因素（包裝形式、存放溫濕度等）進行風險評估。
3)設計合理取樣計劃，選擇能反映質量變化、影響后續工藝及成品關鍵質量屬性（CQAs）的項目作為考察指標。
3.主要研究內容：
1)樣品要求：
● 研究應至少在中試規模批次進行。若研究批量未達到商業化規模，需承諾在商業化規模（含擬定場地）確認。
● 當處方、工藝、設備、貯藏條件、包材變更時，需通過風險評估判定是否需重新研究或確認時限。
● 至少選擇一批中間產品確定時限。可基于物料特性等通過風險評估確定適當批次。多規格制劑可選代表性規格研究。
2)研究對象、考察時間與項目：
● 確定對象： 分析生產過程，根據需特殊存貯的環節、生產時間、環境與存貯條件的潛在影響確定研究對象（如原料藥處理后、總混顆粒、片芯、包衣液、包衣片）。
● 考察項目： 應能反映中間產品質量在放置過程中的變化（易變且影響成品質量、安全/有效性的項目），涵蓋物理、化學、微生物特性（如性狀、水分、含量、有關物質、粒度、均勻度、硬度、脆碎度、崩解、溶出、微生物限度等）。具體項目因劑型和工序而異（口服包衣片劑考察項目見示例表1）。
● 考察時間點與時長： 持續時間應涵蓋擬定的最長存放時間。時間點至少包括開始、中間和結束時間，需科學設定。
▲表1-口服包衣片劑存放時限生產工序、研究對象、考察項目示例表
3)存放條件：
● 不應對后續工藝及中間產品質量、安全/有效性產生不良影響。
● 環境條件應與暫存區域相當，否則需說明合理性。
● 暫存容器應與商業化生產所用相同。若考察中必須減小容器尺寸，需使用材質相同、密閉系統等同的容器，并論證合理性。
● 對穩定性風險高（如易氧化）產品，關注容器頂部空間的潛在影響。存放時限研究應考慮最差情形（頂部空間與容器容量比例至少等于常規生產中可能的最大情形，特別是未裝滿容器）。
● 存在跨場地轉移時，需考慮轉移時間和條件，必要時進行加速試驗證明短期偏離的穩定性。
4)質量標準與分析方法：
● 根據產品特點和質量控制需要合理設定研究用質量標準。
● 分析方法需經過方法學驗證并能滿足研究要求。
5)存放時限的確定：
● 根據穩定性研究結果和實際生產需要擬定合理時限。
● 必要時對數據進行統計學分析（變化趨勢），判定各項目擬定限度與存放時限設定的合理性。
● 若數據顯示存放期間含量降低、降解產物增加等，需考慮：1）對經最長存放時限研究的中間產品制成的成品進行加速/長期穩定性試驗。2）縮短中間產品的存放時限，確保制劑成品合格。
03結論
《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（試行）》與《化藥口服固體制劑中間產品存放時限研究技術指導原則》為制藥企業構建了一套科學、系統的質控框架。前者聚焦于生產過程中活性成分分布的實時監控與保障，通過分層取樣和嚴格的RSD標準確保每個藥片/膠囊的劑量精準；后者則關注生產中斷時中間產品質量的穩定維持，通過模擬實際暫存條件和多指標動態監測為安全存貯期提供數據支撐。兩者相輔相成，共同作用于口服固體制劑生產鏈條的關鍵節點，確保持續穩定地生產出符合預定質量標準、安全有效的化藥口服固體制劑，最終保障患者的用藥安全與療效。
參考文獻
[1] 《化藥口服固體制劑混合均勻度和中控劑量單位均勻度研究技術指導原則（試行）》，2022年01月.
[2] 《化藥口服固體制劑中間產品存放時限研究技術指導原則》，2025年01月.
