一、軟膠囊生產工藝概述

軟膠囊是一種將液體、半固體或固體藥物封裝于軟質囊殼中的劑型，主要材料包括明膠、甘油及其他適宜輔料。該劑型具有劑量準確、掩蓋異味、生物利用度高和穩定性好等特點，廣泛應用于醫藥和保健品領域。完整的軟膠囊生產工藝涵蓋化膠、配料、壓丸與干燥四大關鍵工序，每一環節都需嚴格控制技術參數，以保證最終產品的質量穩定和較高的成品率。

二、化膠工序的核心

2.1 明膠配比控制

明膠、甘油和水是制備軟膠囊膠皮的主要原料。一般來說，明膠與甘油的比例在 1:0.4 - 1:0.6 之間較為常見。甘油作為增塑劑，可調節膠皮的柔韌性。若甘油用量過少，膠皮會過硬，在壓丸過程中易破裂；若甘油用量過多，膠皮則會過軟，影響軟膠囊的成型和穩定性。明膠與水的比例通常控制在 1:1 - 1:1.4，水的用量會影響膠液的粘度和后續干燥工序。

不同類型的軟膠囊，如普通軟膠囊、腸溶軟膠囊等，對原料比例可能有特殊要求。以腸溶軟膠囊為例，可能需要在膠液中添加腸溶材料，如腸溶型丙烯酸樹脂，此時明膠、甘油、水以及腸溶材料之間的比例需經過嚴格的試驗和優化確定，以確保軟膠囊既具有良好的腸溶特性，又能保證膠皮的物理性能符合生產要求。

2.2 膠液粘度管理

膠液粘度是化膠工序中的一個重要指標。粘度合適的膠液在壓丸過程中能夠順利地形成均勻的膠皮，保證軟膠囊的質量。膠液粘度主要受明膠的種類和質量、化膠溫度、化膠時間以及原料比例等因素影響。

不同等級和來源的明膠，其分子量分布和分子結構存在差異，從而導致膠液粘度不同。一般而言，選用凍力強度適中的明膠，有助于獲得理想的膠液粘度。化膠溫度通常控制在 60 - 70°C，在此溫度范圍內，明膠能夠充分溶解，且不會因溫度過高導致分子降解，影響膠液質量。化膠時間一般為 1 - 3 小時，具體時間需根據設備性能、膠液量以及明膠的溶解情況進行調整。

表1：膠液粘度影響因素及調控措施

在實際生產中，可通過旋轉粘度計等儀器實時監測膠液粘度。若膠液粘度過高，可適當提高溫度或延長攪拌時間，促進明膠進一步溶解；若粘度過低，可能是明膠質量問題或原料比例不當，需重新調整原料比例或更換明膠。例如，當發現膠液粘度過高，影響膠液輸送和壓丸時，可將化膠溫度從 60°C 緩慢提升至 65°C，同時加強攪拌，觀察粘度變化，直至達到合適的粘度范圍。

2.3 脫氣泡操作

新溶化的膠液中往往含有大量氣泡，這些氣泡若不及時去除，會在膠皮中形成空洞或孔隙，影響軟膠囊的外觀和質量，甚至可能導致內容物泄漏。

在真空脫氣過程中，真空度一般控制在 -0.07MPa 至 -0.08MPa。當開啟真空泵后，膠液中的氣泡在負壓作用下逐漸逸出。在操作初期，大量氣泡會迅速從膠液中翻滾釋放，此時需密切關注膠液狀態，及時卸壓，防止膠液被抽到真空泵中，損壞設備。隨著脫氣的進行，當膠液表面不再有明顯氣泡釋放，呈現出蜂窩狀流動時，表明脫氣基本完成，可停止抽真空。但抽真空時間不宜過長，否則膠液會大量失水，導致粘度增大，影響后續壓丸操作。例如，在某批次膠液脫氣過程中，當真空度達到 -0.075MPa 時，膠液中氣泡大量涌出，持續約 15 分鐘后，氣泡釋放速度明顯減慢，膠液表面開始呈現蜂窩狀，此時停止抽真空，膠液脫氣效果良好，后續壓丸生產順利進行。

三、配料工序

3.1 內容物均勻性控制

軟膠囊內容物包括油溶液、混懸液或固體粉末，均勻性是防止沉降與裝量差異的關鍵。混懸液中固體藥物應過100-200目篩，確保顆粒度不大于100μm，避免顆粒嵌入接縫導致漏油。內容物粘度宜控制在500–2000 mPa·S，過低易擴散泄漏，過高則注液困難。

內容物制備常使用膠體磨進行均質，轉速一般設為3200轉/分，使顆粒細度達到20–70微米。混懸體系需添加助懸劑以提升穩定性，油狀介質常用油蠟混合物，非油狀介質則多用PEG4000或PEG6000。

3.2 酸堿度調控

內容物pH值對囊殼穩定性影響顯著，應控制在3.8–7.0之間。pH低于3.8易引起明膠水解泄漏，高于7.0則可能導致明膠變性影響溶出。尤其對中藥提取物等復雜體系，需仔細測定與調節pH。

常用緩沖系統包括檸檬酸-檸檬酸鈉和磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉。同時應避免內容物含醛類成分，防止明膠變性；也應避免含低分子量水溶性或揮發性有機物如乙醇、丙酮等，以免滲透囊壁導致膠囊軟化或變形。

3.3 助懸劑的應用策略

對于混懸型內容物，助懸劑的選擇至關重要。常用的助懸劑包括蜂蠟、氫化植物油、單硬脂酸鋁和聚乙烯吡咯烷酮等。助懸劑的使用濃度需要根據具體配方通過試驗確定，經驗參考范圍：油蠟混合物一般為10%-30%；PEG類助懸劑濃度為1%-15%。

助懸效果可通過沉降比評估，優良的助懸體系應具有良好的物理穩定性。Zeta電位是另一個重要指標，絕對值大于30mV表明體系處于相對穩定狀態。

表2：助懸劑應用經驗參考

四、壓丸工序的精密控制

4.1 膠皮厚度調控

壓丸是軟膠囊成型核心環節，膠皮厚度直接影響密封性與強度。標準厚度控制在0.7–0.8mm，均勻性誤差不超過±0.02mm。膠皮過薄易漏油，過厚則影響釋放與口感。

膠皮厚度通過膠盒出料口與膠皮輪間隙調節，該間隙需保持平行以確保厚度一致。膠盒液位也需穩定，避免膠皮粘結。現代壓丸機采用獨立變頻調速系統，可根據膠液質量實時調整膠皮輪轉速，保證厚度穩定。

4.2 溫度控制策略

壓丸過程需控制三類溫度：膠盒或輸膠管55-60°C、噴體35-40°C（或45°C左右）、冷卻鼓17-20°C。噴體溫度尤其關鍵，影響兩片膠皮的融合質量。溫度過低接縫不牢，過高則膠皮過軟易變形。

新型壓丸機采用油浴式電加熱噴體，溫度波動不超過0.1°C，有效解決大小頭、假合縫等問題。精準控溫還可優化膠皮厚度，節省明膠用量。

4.3 裝量穩定性保障

裝量精度是重要質量指標，優質設備可達±1%以內。裝量穩定性受供料泵精度、藥液粘度和氣泡情況影響。供料泵需定期檢查，藥液應脫氣處理。

裝量不穩的原因包括噴體堵塞、注料時間不準確、膠皮合縫不嚴或料泵密封問題。需要系統排查和解決。

4.4 模具設計與維護

模具質量直接影響膠囊接縫質量，模具壽命取決于材料硬度及表面處理工藝。優質模具采用合金材料加上表面噴砂和氧凈化處理，保證表面光潔無毛刺、硬度高壽命長。

模具的維護很重要，新模具需要進行適當的預處理（如噴砂處理的除外），防止粘連。模具壓力需要根據模具使用情況調整：新模具臺階深，壓力可適當減小；隨著使用時間延長，臺階變淺需要適當增加壓力，以保證接縫牢固。

表3：壓丸工序工藝參數控制標準

五、干燥工序的工藝優化

5.1 干燥動力學基礎

軟膠囊干燥是一個水分遷移過程，涉及膠囊表面水分蒸發和內部水分向表面擴散的雙重機制。剛壓制的軟膠囊含水量約為30-40%，需要通過干燥降至8-12%才能保證穩定性和崩解性能。干燥過程需遵循"先低溫低濕定型，再高溫低濕強化"的原則，避免干燥過快導致表面結皮而內部水分無法逸出。

5.2 現代干燥技術應用

傳統托盤干燥勞動強度大、時間長（16–30小時）、均勻性差。現代滾動風干技術采用轉籠式系統，在相對密閉空間中通過循環風干燥，顯著提高效率與均勻性。

先進干燥系統一般采用多節轉籠設計，通過PLC程序分階段控制干燥過程：定形、預干和終干。該系統可顯著提高干燥效率，節省人力和占地空間，將干燥時間縮短至8–14小時。

5.3 干燥工藝參數優化

干燥環境參數需精確控制：壓丸間溫度20–25°C，最高不超28°C，濕度30–50%；干燥間需要控制適宜的溫濕度條件。干燥時間和具體參數需要根據產品特性和環境條件進行調整，不可一概而論。

分階段干燥工藝可顯著提升質量：先適當溫濕度定型，再調整條件強化干燥。該策略既可防表面結皮，又保障內部水分充分擴散，減少膠囊變形與開裂。

表4：軟膠囊兩步干燥工藝參數優化

六、小結

軟膠囊生產工藝是一個復雜系統工程，涉及化膠、配料、壓丸和干燥四大關鍵工序的精密控制。未來軟膠囊生產工藝發展將趨向于智能化監控和一體化設備方向。基于PLC控制的智能化壓丸機和干燥機能夠實時監測和調整工藝參數，大大提高生產效率和產品一致性。新型化膠設備采用多單元獨立操作模式，顯著提高化膠效果和膠囊質量。綠色環保生產工藝也是未來發展方向，包括明膠替代材料的開發、節水型干燥技術的應用等。

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