藥審中心（CDE）于2020年10月22日發(fā)布了《化學(xué)仿制藥口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對(duì)刻痕片的相關(guān)研究進(jìn)行了說(shuō)明。對(duì)于分割方式（手工和機(jī)械兩種）、研究用樣品（中試及以上規(guī)模樣品至少一批）、質(zhì)量要求（與整片相同）等均有明確規(guī)定。但是，對(duì)于不同硬度片劑如何進(jìn)行脆碎度檢查，并沒(méi)有明確具體方法，因此，研究人員在實(shí)際操作過(guò)程中可能會(huì)遇到相關(guān)疑問(wèn)。是否可以使用未包衣片進(jìn)行脆碎度檢驗(yàn)？作者基于風(fēng)險(xiǎn)的角度，與各位同仁分享一下觀點(diǎn)。

一、設(shè)計(jì)要求

功能性刻痕是指帶有一道或多道刻痕，以便于進(jìn)行劑量分割的片劑。研究顯示刻痕線的存在與否及其形狀、深度，刻痕片的形狀、大小、厚薄、曲率均可能影響片劑分劑量的準(zhǔn)確性，進(jìn)而影響患者臨床使用時(shí)的安全性和便利性。為了充分保證臨床使用中的可替換性，仿制片劑的具有可分割特性的功能性刻痕應(yīng)該與參比制劑保持一致。所以，為了減小藥品開(kāi)發(fā)過(guò)程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和臨床使用的安全風(fēng)險(xiǎn)，具有功能性刻痕的仿制藥，在模具定制階段最好選擇與參比制劑形狀和大小相同的模具。

二、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目

無(wú)論是速釋片，還是骨架緩釋片、微丸壓片品種，分割后重量差異、分割后含量均勻度、分割后溶出度、使用中穩(wěn)定性考察均應(yīng)采用最終成品（包衣片）進(jìn)行。以上四個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目與片劑擬定的硬度范圍相關(guān)性較小。

分割后重量差異僅需要檢測(cè)其中一個(gè)部分即可，不需要把所有分割部分都進(jìn)行測(cè)定。因?yàn)槠渲幸粋€(gè)部分能滿足要求，則剩余部分也能滿足要求。

分割后含量均勻度僅針對(duì)理論劑量小于25mg或主藥含量占比小于25%時(shí)，才需要進(jìn)行分割后部分的含量均勻度檢查。這一條也充分體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的理念。與文章“預(yù)混的混合均勻度應(yīng)該如何考察？”提到了理念一致。

分割后溶出度測(cè)試應(yīng)符合成品放行標(biāo)準(zhǔn)，緩控釋制劑溶出曲線一般僅測(cè)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的介質(zhì)。

使用中穩(wěn)定性需要考慮分割后不能及時(shí)服用時(shí)，是否仍能夠符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如是否會(huì)因吸潮影響藥物溶出。

三、“特殊檢測(cè)項(xiàng)目”

分割重量損失與分割后脆碎度檢查要求一致，均要求在擬定硬度范圍的上限和下限處分別檢查。此外，骨架緩釋片也要求在擬定硬度范圍的上限和下限處考察分割后的溶出曲線。以上三個(gè)檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果會(huì)受到片劑硬度范圍的影響，所以需要對(duì)硬度范圍上、下限進(jìn)行考察。

對(duì)于這種需要在硬度范圍上限和下限處考察的項(xiàng)目，我們暫且稱為“特殊檢測(cè)項(xiàng)目”，這是因?yàn)闊o(wú)論中試批生產(chǎn)還是工藝驗(yàn)證生產(chǎn)，我們很少按照硬度的上限或者硬度的下限生產(chǎn)一整批。大家通常的做法是，在壓片過(guò)程中，僅取一部分硬度高限的樣品和硬度低限的樣品做質(zhì)量研究，剩余物料按照中間硬度直到壓片結(jié)束。如果成品是包衣片，受包衣鍋批量的限制，這就導(dǎo)致了無(wú)法在中試規(guī)模下獲得硬度范圍上限和下限的包衣片。

那么應(yīng)該如何考察刻痕片硬度范圍上限和下限的質(zhì)量呢？有兩種方式可以選擇。讀者可以根據(jù)實(shí)際情況自主選擇。

第一種方式，將中試車間生產(chǎn)的高硬度和低硬度未包衣片帶回實(shí)驗(yàn)室，采用小型包衣機(jī)進(jìn)行包衣，將包衣后的片劑進(jìn)行相關(guān)質(zhì)量考察。因?yàn)樾枰謨纱伟拢哂捕鹊陌潞偷陀捕鹊陌潞穸瓤赡軙?huì)存在一些差異，所以需要注意盡可能減少兩批包衣的差異。

第二種方式，直接考察高硬度和低硬度未包衣片的分割脆碎度、分割重量損失、骨架緩釋片的溶出曲線。對(duì)于脆碎度檢查法來(lái)講，首先是《中國(guó)藥典》脆碎度檢驗(yàn)針對(duì)未包衣片，其次是未包衣片的脆碎度風(fēng)險(xiǎn)比包衣片更高，畢竟包衣會(huì)有保護(hù)功能，測(cè)定未包衣片分割后的脆碎度能夠代表最差條件。分割后脆碎度測(cè)定合格，擬定的硬度范圍才合理，如果根據(jù)整片脆碎度擬定硬度范圍去中試，包衣后測(cè)定分割脆碎度有不合格的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于分割重量損失來(lái)講，同樣是未包衣片的風(fēng)險(xiǎn)更大，因?yàn)榘履び许g性，在掰開(kāi)時(shí)會(huì)黏附一些顆粒。對(duì)于骨架緩釋片的溶出曲線來(lái)講，一般普通薄膜包衣對(duì)溶出影響較小，所以也可以采用未包衣片進(jìn)行高低硬度對(duì)比研究。

結(jié)語(yǔ)

指導(dǎo)原則在我們開(kāi)發(fā)藥品時(shí)起到了舉足輕重的作用，能給我們打開(kāi)思路和指引方向。緊跟指導(dǎo)原則的思路，能夠節(jié)省一些研究，也能規(guī)避一些研究不充分的風(fēng)險(xiǎn)。但是，對(duì)于一些指導(dǎo)原則不是特別明確的方法，我們可以基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的思路決定研究策略，真正做到質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。理解風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)兩個(gè)理念，能夠幫助我們藥品研發(fā)從業(yè)人員提高技能和把控風(fēng)險(xiǎn)的能力。