2025年2月20日，F(xiàn)DA發(fā)布了一篇在2024年11月20日的483，是給到國(guó)內(nèi)某制藥企業(yè)，出有8個(gè)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)：主要是數(shù)據(jù)完整性和記錄管理、質(zhì)量控制和調(diào)查、生產(chǎn)設(shè)備和工藝管理、清潔驗(yàn)證和樣品采集等。

下面主要針對(duì)發(fā)現(xiàn)項(xiàng)2進(jìn)行回顧，并給到調(diào)查指南和案例討論。

OBSERVATION 2：分析測(cè)試程序的偏離未調(diào)查

（1）在進(jìn)行清潔樣品測(cè)試時(shí)，未按要求準(zhǔn)備和測(cè)試參考標(biāo)準(zhǔn)溶液，以驗(yàn)證紫外光譜法（UV）和總有機(jī)碳（TOC）的系統(tǒng)適用性和線性。

（2）使用“E值”（紫外消光系數(shù)）計(jì)算測(cè)試結(jié)果，而不是按程序要求的線性方程計(jì)算。

OBSERVATION 2

觀察項(xiàng)2

Deviations from analytical test procedures are not investigated.

對(duì)偏離分析測(cè)試程序的情況未進(jìn)行調(diào)查。

Specifically,

具體來(lái)說

A.Your Quality Control Unit deviated from equipment cleaning samples (swab and rinse) test procedures for APIs and intermediates by not preparing and testing reference standard solutions to ensure system suitability and linearity for UV Spectroscopy and TOC prior to testing cleaning test sample solutions. This deficiency is applicable to testing of cleaning samples of all APIs and intermediates using UV Spectrometry and TOC for the U.S. market.

A.你們的質(zhì)量控制部門在原料藥和中間體的設(shè)備清潔樣本（擦拭樣和沖洗樣）測(cè)試過程中，偏離了測(cè)試程序。具體表現(xiàn)為，在對(duì)清潔測(cè)試樣品溶液進(jìn)行測(cè)試前，未制備和測(cè)試參考標(biāo)準(zhǔn)溶液，以確保紫外光譜法和總有機(jī)碳（TOC）分析的系統(tǒng)適用性和線性。這一缺陷適用于所有采用紫外光譜法和 TOC 分析、面向美國(guó)市場(chǎng)的原料藥和中間體清潔樣本的測(cè)試。

B. Your Quality Unit deviated from equipment cleaning samples (swab and rinse) test procedure by utilizing "E value" (UV extinction coefficient) method to calculate test results instead of linear equation calculation which is required per your analytical cleaning samples test procedures. For example, 

B.你們的質(zhì)量部門在設(shè)備清潔樣本（擦拭樣和沖洗樣）測(cè)試過程中偏離了測(cè)試程序，具體表現(xiàn)為采用“E 值”（紫外消光系數(shù)）法來(lái)計(jì)算測(cè)試結(jié)果，而非按照你們的清潔樣本分析測(cè)試程序要求使用線性方程進(jìn)行計(jì)算。例如：

Per your Test Procedures QS-C054, and QS-C006 for API(b)(4) and its intermediate for equipment cleaning solution, linear equation calculation should be used to calculate cleaning solution test results by UV Spectroscopy. However, your QC Engineers (Analysts and Reviewers) utilized general procedure SOP QC-048, titled: "API production cleaning solution testing practices" to calculate test results by "E value" calculation. Per your QC Deputy Director, results calculated through "E value" and linear equation would not be the same. 

根據(jù)你們針對(duì)原料藥(b)(4)及其中間體的設(shè)備清潔溶液的測(cè)試程序QS-C054和QS-C006，應(yīng)使用線性方程計(jì)算法，通過紫外光譜法計(jì)算清潔溶液的測(cè)試結(jié)果。然而，你們的質(zhì)量控制工程師（分析人員和審核人員）卻采用了通用程序SOPQC-048，即標(biāo)題為“原料藥生產(chǎn)清潔溶液測(cè)試操作規(guī)范”的程序，以“E 值”計(jì)算法來(lái)計(jì)算測(cè)試結(jié)果。據(jù)你們的質(zhì)量控制副主任稱，通過“E值”法和線性方程法計(jì)算得出的結(jié)果并不相同。

Moreover, your QC Engineers bypassed(b)(4) testing different concentrations reference standard preparations to establish linearity plot of UV Spectroscopy system prior to testing cleaning samples. In the absence of linearity value, your QC Engineers used E value that was established through linearity plot based on(b)(4) different concentration reference standard during analytical test method validation corresponding to each API several years ago. Thereby, cleaning sample test results calculated for all APIs and intermediates are unreliable due to not establishing UV Spectroscopy performance and linearity to ensure accuracy of UV Spectroscopy measurement. This deficiency is applicable to all APIs and intermediates for the U.S. market.

此外，你們的質(zhì)量控制工程師在測(cè)試清潔樣本之前，避開(b)(4)不同濃度對(duì)照品溶液的制備測(cè)試，未能建立紫外光譜系統(tǒng)的線性關(guān)系圖。由于缺乏線性值，你們的質(zhì)量控制工程師使用了幾年前在對(duì)應(yīng)每種原料藥的分析測(cè)試方法驗(yàn)證期間，基于（(b)(4)）不同濃度對(duì)照品建立線性關(guān)系圖所確定的 E 值。因此，由于未確定紫外光譜的性能和線性以確保紫外光譜測(cè)量的準(zhǔn)確性，所有原料藥和中間體的清潔樣本測(cè)試結(jié)果都不可靠。這一缺陷適用于所有面向美國(guó)市場(chǎng)的原料藥和中間體。

若在紫外光譜法（UV）和總有機(jī)碳（TOC）的系統(tǒng)適用性及線性驗(yàn)證中因未正確準(zhǔn)備或測(cè)試參考標(biāo)準(zhǔn)溶液出現(xiàn)偏差，可按照以下步驟處理：

1. 偏差識(shí)別與緊急措施

立即暫停測(cè)試活動(dòng)

停止使用未經(jīng)有效驗(yàn)證的UV和TOC方法，并對(duì)已生成數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行初步評(píng)估。

隔離受影響批次

隔離可能涉及的所有產(chǎn)品或樣品，防止污染進(jìn)一步擴(kuò)散。

2. 偏差調(diào)查與根本原因分析

組建跨部門調(diào)查組

包括質(zhì)量管理部門（QA）、實(shí)驗(yàn)室（QC）、生產(chǎn)部門等代表。

采用5Why分析法或魚骨圖

示例分析方向：

人為因素： 操作人員是否未接受標(biāo)準(zhǔn)溶液配制培訓(xùn)？是否違反操作規(guī)程（如未記錄校正過程）？

操作人員是否未接受標(biāo)準(zhǔn)溶液配制培訓(xùn)？是否違反操作規(guī)程（如未記錄校正過程）？

規(guī)程缺陷：SOP中關(guān)于參考標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備是否描述模糊或遺漏關(guān)鍵步驟？

SOP中關(guān)于參考標(biāo)準(zhǔn)溶液的制備是否描述模糊或遺漏關(guān)鍵步驟？

3. 影響評(píng)估

產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），評(píng)估未經(jīng)驗(yàn)證的系統(tǒng)適用性及線性對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響范圍（如已放行批次是否需要復(fù)測(cè)或召回）。

根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），評(píng)估未經(jīng)驗(yàn)證的系統(tǒng)適用性及線性對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響范圍（如已放行批次是否需要復(fù)測(cè)或召回）。

數(shù)據(jù)完整性判斷

若因標(biāo)準(zhǔn)溶液?jiǎn)栴}導(dǎo)致數(shù)據(jù)失真，需對(duì)相關(guān)批次的研究數(shù)據(jù)作廢棄或補(bǔ)充驗(yàn)證處理。

4. 糾正與預(yù)防措施（CAPA）

短期糾正措施

重新制備并驗(yàn)證參考標(biāo)準(zhǔn)溶液，完成UV和TOC的系統(tǒng)適用性及線性驗(yàn)證。

對(duì)已測(cè)試樣品進(jìn)行復(fù)測(cè)，確保數(shù)據(jù)可靠性。

長(zhǎng)期預(yù)防措施

修訂SOP：明確參考標(biāo)準(zhǔn)溶液配制和測(cè)試的詳細(xì)步驟，增加雙人復(fù)核機(jī)制

明確參考標(biāo)準(zhǔn)溶液配制和測(cè)試的詳細(xì)步驟，增加雙人復(fù)核機(jī)制

強(qiáng)化培訓(xùn)： 針對(duì)人員操作規(guī)范與法規(guī)要求進(jìn)行再培訓(xùn)，并進(jìn)行實(shí)操考核

針對(duì)人員操作規(guī)范與法規(guī)要求進(jìn)行再培訓(xùn)，并進(jìn)行實(shí)操考核。

引入自動(dòng)化系統(tǒng)：減少人工操作失誤（如采用電子化記錄儀器或防錯(cuò)設(shè)計(jì)）。

減少人工操作失誤（如采用電子化記錄儀器或防錯(cuò)設(shè)計(jì)）。

5. 效果追蹤與偏差關(guān)閉

監(jiān)控CAPA執(zhí)行： 相關(guān)措施需在一定時(shí)限內(nèi)完成，未及時(shí)執(zhí)行需經(jīng)QA批準(zhǔn)延期。

相關(guān)措施需在一定時(shí)限內(nèi)完成，未及時(shí)執(zhí)行需經(jīng)QA批準(zhǔn)延期。

閉環(huán)確認(rèn)：完成復(fù)測(cè)、數(shù)據(jù)修正及流程優(yōu)化后，質(zhì)量負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)關(guān)閉偏差。

完成復(fù)測(cè)、數(shù)據(jù)修正及流程優(yōu)化后，質(zhì)量負(fù)責(zé)人審核批準(zhǔn)關(guān)閉偏差。