在制藥行業(yè)，執(zhí)行GMP是每個(gè)制藥企業(yè)的基本要求，而GMP中很大一部分工作在于實(shí)施并維持藥品生產(chǎn)質(zhì)量過程的“確認(rèn)與驗(yàn)證”狀態(tài)。

那確認(rèn)與驗(yàn)證到底有多重要，讓制藥企業(yè)都這么重視，愿意花費(fèi)那么大的成本去做呢？這就要從“確認(rèn)與驗(yàn)證”的定義說起了。

確認(rèn)是證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。

驗(yàn)證是證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動。

由此可知，確認(rèn)與驗(yàn)證證明的是藥品生產(chǎn)質(zhì)量所有關(guān)鍵硬件（廠房、設(shè)施、設(shè)備）和軟件（生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程（或方法）、系統(tǒng)）可以達(dá)到預(yù)期結(jié)果。范圍極廣而直指核心，還有比這個(gè)更重要的嗎？

本文，我將結(jié)合GMP、ICH、ChP等管理規(guī)范或國家標(biāo)準(zhǔn)，將自己整理的GMP“確認(rèn)與管理”體系簡單分享給大家，供制藥同仁共同學(xué)習(xí)，一起成長，同時(shí)歡迎大家一起交流學(xué)習(xí)。

既然是體系，那就不是一個(gè)兩個(gè)的內(nèi)容，也不是分散不相關(guān)的拼湊組合，而是一種相關(guān)聯(lián)分層級的有機(jī)體系。形象的說，就像一座房子，而不僅僅是一堆的磚頭、木材和水泥。下面這座“房子”就是我總結(jié)出來的GMP“確認(rèn)與驗(yàn)證”體系圖。

體系的要訣可以總結(jié)為“一個(gè)計(jì)劃、兩個(gè)層級、九大模塊、三類文件，持續(xù)運(yùn)行”。接下來，讓我一一給大家介紹。

1、一個(gè)計(jì)劃——驗(yàn)證總計(jì)劃

驗(yàn)證總計(jì)劃是企業(yè)所有確認(rèn)和驗(yàn)證工作的總體綱領(lǐng)性文件，涵蓋所有需要確認(rèn)和驗(yàn)證的內(nèi)容，總結(jié)了企業(yè)確認(rèn)與驗(yàn)證的整體策略、目的和方法，同時(shí)明確職責(zé)、時(shí)間框架等關(guān)鍵信息。

為了制定驗(yàn)證總計(jì)劃，企業(yè)應(yīng)對所有的廠房、設(shè)施、設(shè)備、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)，與生產(chǎn)、檢驗(yàn)、貯存相關(guān)的規(guī)程和方法進(jìn)行評估，保證需要進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證的內(nèi)容在，并且要能反映其確認(rèn)和驗(yàn)證活動的狀態(tài)。同時(shí)驗(yàn)證總計(jì)劃并非制定一次就可以長期使用的，而是應(yīng)該定期回顧，及時(shí)更新，確保驗(yàn)證總計(jì)劃能夠持續(xù)滿足企業(yè)的需要。

2、兩個(gè)層級——首次確認(rèn)與驗(yàn)證、再確認(rèn)與再驗(yàn)證

GMP第一百四十四條：

“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。”

由此可知，確認(rèn)和驗(yàn)證工作并非做一次就可以一勞永逸，而是需要進(jìn)行維護(hù)驗(yàn)證狀態(tài)，進(jìn)行必要或定期的再確認(rèn)和再驗(yàn)證。這就形成了首次確認(rèn)和驗(yàn)證，再確認(rèn)與再驗(yàn)證兩個(gè)層次。

首次確認(rèn)或驗(yàn)證完成并通過后，還需要持續(xù)維護(hù)這種確認(rèn)或驗(yàn)證狀態(tài)。通過定期進(jìn)行回顧和評估，一方面可以確認(rèn)狀態(tài)是否依然可接受，另一方面及時(shí)發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)性的變化，并采取相應(yīng)的措施，必要時(shí)進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證，而對于關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程則應(yīng)制定周期性再驗(yàn)證的計(jì)劃，以確保其狀態(tài)。

3、九大模塊

九大模塊分為確認(rèn)和驗(yàn)證兩大部分，確認(rèn)按功能分為：

設(shè)計(jì)確認(rèn)DQ：目的是確認(rèn)廠房、設(shè)施、設(shè)備等的設(shè)計(jì)方案是否符合預(yù)期目標(biāo)。所謂預(yù)期目標(biāo)說白了就是客戶的需求，也就是常說的URS。DQ是后面3個(gè)Q的前提，因?yàn)闆]有設(shè)計(jì)，就建不好想要的廠房、配備不出想要的設(shè)施、做不好想要的設(shè)備。

安裝確認(rèn)IQ：目的是確認(rèn)廠房、設(shè)施、設(shè)備建造或驗(yàn)證是否達(dá)到設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

運(yùn)行確認(rèn)OQ：目的是確認(rèn)建好的廠房、安裝好的設(shè)施設(shè)備，是否能運(yùn)行起來，運(yùn)行的效果是否達(dá)到了設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。

性能確認(rèn)PQ：目的在于確認(rèn)安裝好的設(shè)施、設(shè)備是否根據(jù)批準(zhǔn)的生產(chǎn)方法和產(chǎn)品技術(shù)要求持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。

這四個(gè)Q也就是常說的4Q，貫穿著廠房、設(shè)施、設(shè)備的生命周期全過程。GMP指南（第二版）中這張圖就能很好地說明確認(rèn)與生命周期的對應(yīng)關(guān)系。

驗(yàn)證按目標(biāo)對象分為：

工藝驗(yàn)證：針對生產(chǎn)工藝，驗(yàn)證一個(gè)生產(chǎn)工藝按照已批準(zhǔn)的工藝參數(shù)可以持續(xù)穩(wěn)定運(yùn)行并生產(chǎn)出滿足擬定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，通常采用擬定的商業(yè)批量，以至少連續(xù)3批成功批次進(jìn)行驗(yàn)證。工藝驗(yàn)證對于確認(rèn)生產(chǎn)工藝的有效性至關(guān)重要，同時(shí)它也是一項(xiàng)涉及多部門合作的系統(tǒng)工程。

清潔驗(yàn)證：針對清潔方法或清潔規(guī)程，驗(yàn)證與產(chǎn)品直接接觸設(shè)備的清潔方法能夠有效清潔該設(shè)備，以確保產(chǎn)品不會受到來自于生產(chǎn)設(shè)備或系統(tǒng)的產(chǎn)品殘留、清潔劑以及微生物污染。

分析方法驗(yàn)證：針對檢驗(yàn)方法進(jìn)行，其在GMP中雖然只有寥寥數(shù)語，但并不能輕視它在“確認(rèn)與驗(yàn)證”體系中的作用。只有經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)的檢驗(yàn)方法才能被認(rèn)為可以輸出準(zhǔn)確檢驗(yàn)結(jié)果的方法，而無論在ICH Q2《分析方法驗(yàn)證》，還是在中國藥典（2020版）的相關(guān)指導(dǎo)原則（《9099分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》和《9101分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則》）都對其進(jìn)行了詳細(xì)的規(guī)定，可見其重要性和復(fù)雜性。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證：針對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行的驗(yàn)證。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，為了確認(rèn)其有效性，務(wù)必對其進(jìn)行驗(yàn)證，而它的驗(yàn)證又是另一個(gè)復(fù)雜的過程。

運(yùn)輸確認(rèn)：針對那些對運(yùn)輸條件有特殊要求的物料和產(chǎn)品，還需對其運(yùn)輸條件是否符合批準(zhǔn)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或企業(yè)要求進(jìn)行確認(rèn)。話說GMP指南（第二版）將其放在驗(yàn)證項(xiàng)下，而非確認(rèn)，或許是應(yīng)為它是針對運(yùn)輸條件這種無形之外吧。

4、三類文件

確認(rèn)與驗(yàn)證不僅僅是做了各種確認(rèn)或驗(yàn)證工作，更要做到有文件證明所作的工作達(dá)到了預(yù)期效果，因此文件在GMP“確認(rèn)與驗(yàn)證”體系中占據(jù)著重要的位置。從類別上分，確認(rèn)與驗(yàn)證的文件分為實(shí)施前的方案、實(shí)施中實(shí)時(shí)記錄數(shù)據(jù)的記錄、實(shí)施后的報(bào)告，其中方案和報(bào)告都需審核與批準(zhǔn)，記錄需要審核。

確認(rèn)或驗(yàn)證方案：明確了確認(rèn)或驗(yàn)證的目的、范圍、原因、類型，概述了對象的信息，各部門的職責(zé)，以及計(jì)劃，其中重點(diǎn)詳述了關(guān)鍵要素和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。

記錄：基于不同的確認(rèn)或驗(yàn)證，有著不同的記錄，其中比較有代表性的是工藝驗(yàn)證的批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、以及批檢驗(yàn)記錄。記錄文件需及時(shí)記錄實(shí)施過程中的數(shù)據(jù)和結(jié)果、出現(xiàn)的偏差或異常情況。

確認(rèn)或驗(yàn)證報(bào)告：顧名思義，報(bào)告是確認(rèn)或驗(yàn)證活動的總結(jié)，其中需對結(jié)果進(jìn)行匯總，并給出相應(yīng)的結(jié)論，同時(shí)也需匯總評估實(shí)施確認(rèn)或驗(yàn)證過程中偏差、異常的處理情況。

5、持續(xù)進(jìn)行

確認(rèn)與驗(yàn)證不是一次性的行為，它貫穿著產(chǎn)品是整個(gè)生命周期。首次確認(rèn)或驗(yàn)證結(jié)束，進(jìn)入了確認(rèn)和驗(yàn)證狀態(tài)的維持狀態(tài)，通過定期回顧和評估，確認(rèn)該狀態(tài)是否有效，是否需要進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。如此循環(huán)進(jìn)行，是的產(chǎn)品整個(gè)生命周期都能保持在被確認(rèn)或驗(yàn)證的狀態(tài)之中，從而保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量的可控！

以上就是我總結(jié)的GMP“確認(rèn)與驗(yàn)證”體系，“一個(gè)計(jì)劃、兩個(gè)層級、九大模塊、三類文件，持續(xù)運(yùn)行”，希望能幫助大家更好地理解GMP中的確認(rèn)與驗(yàn)證工作。

參考文獻(xiàn)：

GMP(2010版）/第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證：共計(jì)12條

GMP附錄：確認(rèn)與驗(yàn)證：共計(jì)54條

GMP附錄：計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)/第四章 驗(yàn)證：共計(jì)4條

藥品GMP指南（第二版）質(zhì)量管理體系/3.6確認(rèn)與驗(yàn)證

ICH Q2《分析方法驗(yàn)證》

中國藥典（2020版）“9099分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則”和“9101分析方法確認(rèn)指導(dǎo)原則”