一、前言

十二烷基硫酸鈉（SodiumLauryl Sulfate, 簡稱SLS）是制藥行業中是常用的一種陰離子表面活性劑，常用于各種藥物劑型中作為增溶劑和/或潤濕劑，以改善親脂性、難溶性藥物的溶解度和溶出速率。此外溶出介質的配制中常使用SLS作為表面活性劑，以達到藥物的漏槽條件。

SLS為白色至淡黃色結晶或粉末，易溶于水，分子式為C12H25NaO4S，其結構由十二烷基鏈（即十二碳的烷基鏈，C12H25-）與硫酸基團（-OSO3）結合，并帶有鈉離子（Na+）作為其陽離子部分（如圖1所示）。SLS具有兩親性，即一端為親水的硫酸基團和鈉離子，另一端為疏水的十二烷基鏈。這種結構使得十二烷基硫酸鈉在水溶液中能夠形成膠束，具有乳化、起泡等表面活性。

圖1十二烷基硫酸鈉結構式

二、SLS對口服吸收的不利影響

SLS中的十二烷基硫酸結構帶負電，能夠在酸性條件下與一些發生質子化的藥物分子反應，形成難溶性的藥物-十二烷基硫酸（Lauryl Sulfate, 簡稱LS）鹽，降低某些藥物的溶解性，發生沉淀現象。沉淀發生后不僅會使SLS的表面活性作用減弱，同時也會降低藥物的溶出，影響藥物的療效；此外，若前期研究不充分，在體外溶出試驗過程中使用了含SLS的溶出介質，則可能會因為某些藥物與SLS形成難溶性鹽使藥物溶出度下降，使研發人員對實驗結果發生誤判。發生這種沉淀反應的驅動力是溶液中的離子積（ionic product, Q）與LS鹽的溶度積（solubility product, Ksp）之間的相對差異，當Q大于Ksp時會發生沉淀。

在固體分散體的開發過程中，有些制劑研究人員可能會在處方中加入SLS，以期進一步增加藥物的溶解度，提高藥物的口服生物利用度，但殊不知SLS還可能與一些聚合物發生競爭性相互作用，從而抑制聚合物對藥物的“彈簧-降落傘”效應，使結果適得其反。

然而，在藥物開發過程中，研究人員通常不會預先對以上這些現象進行深入研究，這大概是因為人們普遍認為這種現象不常發生，往往直到發現藥物溶出減慢或者生物利用度出現問題降低等情況時才開始著手調查原因，浪費了寶貴的時間，拖慢項目進度。

下面，筆者將通過兩個案例介紹SLS導致的藥物溶出降低這一現象的普遍性以及其如何降低藥物的口服生物利用度。 

三、案例分享

案例1：SLS能夠與很多藥物形成不溶性鹽

Guo等人研究了18種不同化學結構的藥物，包括堿性藥物的鹽（鹽酸異煙肼、鹽酸苯海拉明、鹽酸二甲雙胍、鹽酸咖啡因、鹽酸煙酰胺、鹽酸川芎嗪、L-亮氨酸鹽酸鹽）、季銨鹽（鹽酸小檗堿）、堿性藥物（4-氨基苯甲酸、拉米夫定、利托那韋、厄洛替尼、胞嘧啶、氟胞嘧啶）、兩性離子藥物（諾氟沙星、左氧氟沙星、氟樂沙星、環丙沙星）在與SLS混合后的狀態，結果有14種藥物都發生了沉淀，盡管另外4種化合物沒有觀察到沉淀現象，但通過傅里葉變換紅外光譜（FTIR）發現其中3種藥物還是與SLS發生了分子間相互作用，形成的是易溶的藥物-十二烷基硫酸鹽。這些事實足以說明SLS與藥物形成難溶性鹽這一現象具有一定的普遍性。

Sun等人進一步通過實驗證明了諾氟沙星（NOR）與十二烷基硫酸鈉（SLS）之間形成了鹽[NORH+][LS−]·1.5H2O。晶體結構顯示，SLS中的疏水性的甲基基團占據了[NORH+][LS−]·1.5H2O晶體的表面，從而增加了其疏水性，降低了在水性介質中的潤濕性。

案例2：SLS與聚合物發生競爭性相互作用

Qian等人以醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMC-AS）為聚合物制備了泊沙康唑固體分散體，并考察了SLS對其影響。結果表明，HPMC-AS能夠顯著抑制泊沙康唑的結晶（從少于10分鐘延長至超過4小時）。然而，SLS能夠消除HPMC-AS的這種結晶抑制作用，導致泊沙康唑在30分鐘內快速結晶。研究者進一步并察了其片劑處方中添加SLS后對生物利用度的影響。結果發現，未添加SLS的制劑在體內表現出了顯著更高的生物利用度，其最大血藥濃度（Cmax）和藥時曲線下面積（AUC）分別比添加了SLS的制劑處方高了約2.5倍和3.4倍（圖2）。

圖2 SLS與HPMC-AS發生競爭性相互作用，降低藥物口服生物利用度

研究者通過2D-NOESY發現，HPMC-AS的羥丙基團上的質子與HPMC-AS的纖維素鏈，以及SLS的疏水尾部的質子之間強NOE相互作用，這表明SLS的疏水尾部與HPMC-AS的羥丙基和纖維素鏈非常接近。換句話說，HPMC-AS和SLS之間形成了疏水性相互作用。HPMC-AS和泊沙康唑之間的分子相互作用有助于抑制沉淀中無定形PSZ的結晶，而SLS與HPMC-AS競爭性的相互作用可能會破壞泊沙康唑和HPMC-AS之間的相互作用，從而降低了HPMC-AS抑制藥物結晶的能力。

另外有研究者發現SLS也能與固體分散體制備中常用的一種聚合物PVP-VA之間發生相互作用，降低了PVP-VA對索拉非尼口服生物利用度的增效作用。雖然SLS的加入能夠提高索拉非尼的溶出速率，類似于一個有力的“彈簧”將藥物釋放到溶液中，然而SLS似乎損害了PVP-VA作為有效“降落傘”的能力，導致含SLS的處方生物利用度反而不如僅含PVP-VA的處方。

四、結語

以上案例對制劑人員在設計含SLS的處方時具有重要的參考意義，警示我們不僅需要警惕十二烷基硫酸鈉可能與某些藥物發生化學反應生成沉淀，而且需要關注十二烷基硫酸鈉還可能與某些聚合物發生相互作用降低聚合物對藥物的“彈簧-降落傘”效應，這些不利影響均有可能降低藥物的口服生物利用度。

參考文獻

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