1、引言 

仿制藥活性成分的吸收速率和程度與參比制劑相同則兩種藥品是生物等效的（21 CFR 320.1(e) and 320.23(b)）。人體生物等效性（BE）研究是確保仿制藥與參比制劑（RLD）等效的優選方法。體內BE研究需要在制藥、倫理、臨床、藥代動力學、分析和統計方面精心設計。實際上通常難以招募患者進行體內研究，如病例少或病情發展快的癌癥。可用體外試驗代替BE研究來證明仿制藥與參比制劑生物等效。

FDA應用BCS的原理將體外試驗作為口服速釋制劑BE豁免的一個工具。此法的原理是藥物的溶解性和滲透性及藥品的溶出度這三個因素決定了口服藥物在吸收部位的吸收速度和程度。BCS I類藥物具有高溶解性和高滲透性，如果將BCS I類的藥物制成相對于胃排空快的速釋制劑，且不含影響藥物吸收和胃腸道轉運的賦形劑，則可豁免BE研究。

FDA于1995年開始實施BCS模式作為監管工具，當時發布了速釋制劑（IR）放大生產和批準后變更（SUPAC）指南，在該指南中介紹了高溶解性和高滲透性藥物的監管。1995年至2000年生物豁免僅限于該藥品的放大或其他變更的補充。2000年8月FDA發布BCS指南，擴大了對含有BCS I類藥物的口服速釋制劑的監管考慮。FDA在該指南中進一步闡述了高滲透性藥物的定義。

含BCS I類的藥品，仿制藥辦公室（OGD）鼓勵申請人申請豁免體內BE研究，并提供關于藥物高溶解性和高滲透性、藥物在胃腸道中的穩定性和藥物快速溶出的相關文件，詳見BCS指南。OGD已經審查和批準了幾種抗多源性腫瘤藥物基于BCS的BE豁免申請。對于抗腫瘤藥物，考慮到進行體內BE研究的復雜性，基于BCS的BE豁免具有許多優點。對于具有細胞毒性的抗腫瘤藥物也是如此。通常在健康志愿者體內進行細胞毒性藥物的研究是不道德的。21 CFR 320.31文件指出仿制藥研究企業在進行BE研究之前需要提交一份臨床新藥（IND）申請審查（也稱為Bio-IND）。如果人體內研究設計不安全，OGD在審查Bio-IND后出于安全考慮會讓臨床試驗暫停。抗腫瘤藥物的研究需要在多個臨床試驗點進行，以便招募足夠數量的患者。此研究受試者之間的變異性較高，不良事件較多，甚至會有患者死亡。

本文分享了OGD對BCS I類藥物的BE豁免監管經驗，特別是抗腫瘤藥物。討論了這類藥物推遲批準的問題。基于BCS的BE豁免除了降低研發成本和縮短研發時間外，預計還可以縮短審查和批準的時間來減少監管負擔，但是很多申請人似乎錯過了機會。因此把出現的問題拿出來便于降低抗癌藥物的仿制成本和保證治療效果等效以便于盡快獲得批準。

2、方法

本文對過去10年提交的新藥申請（NDAs）和簡略新藥申請（ANDAs）進行了調查，其中包括對BCS I類的豁免要求。包括多種適應癥的藥物，如治療癲癇、癌癥、焦慮、癡呆、惡心、嘔吐等藥物。根據對BCS I類數據的審查，確定了藥物評估和研究中心（CDER）認定的至少有4種不同的藥物有資格獲批基于BCS的BE豁免。還發現一種用于治療癌癥的藥物，其仿制藥申請者已經申請了基于BCS的BE豁免，但由于信息不足，申請的BE豁免尚未定論。這五種仿制藥，一個ANDA是基于BCS豁免的，而另一些則進行了人體內BE研究（即基于非BCS的）。我們評估了每個申請的審評周期，確定了這些研究中的常見缺陷，并比較了基于BCS和基于非BCS的ANDAs之間的審評過程。

3、結果與討論

CDER審評了提交的數據評估了55種口服速釋固體制劑的數據，55種藥物中的41種產品符合基于BCS的BE豁免要求。41種藥物中有4種（約10%）是抗癌藥，相比之下，WHO的基本藥物清單中有21種為BCS I類，只有1種是抗癌藥物。

迄今為止，OGD已經通過了我們的調查確定的4種抗癌藥物的ANDAs。在這49份申請中，30份ANDAs（60%）有體內的BE研究數據，數據顯示在禁食或進食條件下和參比制劑等效。其他19個ANDAs（40%）的申請人偏向基于BCS的BE豁免方法，提交了3種體外檢測數據：滲透性、溶解性和溶出。

如果ANDA申請人在提交的文件中提供了足夠的信息和數據支持仿制藥的生物等效性，那在一個審評周期內，FDA可以在生物等效性要求方面接受申請。但是如果提交的信息不充分或者數據不足以支持生物等效性，FDA會向申請人寄出數據不足的回復信，并要求提供更多的數據信息，這會導致多周期審評和延遲批準申請。

對于有體內BE研究的30個藥品申請，23個ANDAs已評估完，并且這23個ANDA中的11個的生物等效性研究可以接受，僅需要一個BE審評周期。這占了這一類申請總數的將近一半（48%）。相比之下，包含體外BCS相關研究和基于BCS的BE豁免的19個申請，其中11個ANDAs已審評完，只有1個ANDA（占已審評總申請的9%）包含完整、合適的BCS相關信息且能在一個審評周期內完成BE部分的審評。而其他10個ANDAs經歷了2~5個審評周期。

下面討論的案例中可以找到與具有體內BE研究的藥物審評周期（48%在第一個審評周期內即可接受）相比大部分基于BCS的BE豁免申請審評周期（在第一個審評周期內可接受的不足10%）較長的部分原因。每個案例都涉及不同的藥物。下面的案例研究突出了審評不同的ANDAs時發現的主要問題。

案例1：

基于BCS I類抗腫瘤藥物的BE豁免。該藥為前體藥物，在體內轉化為活性代謝產物后發揮作用，其滲透性可能會受轉化機制和轉化部位影響。由于缺乏該藥物在體內的代謝轉化的位置及機制的具體信息，無法根據體外試驗數據批準前體藥物的BE豁免申請。FDA的BCS指南描述了對前體藥物和活性代謝物進行體外研究的注意事項，因此該申請人應再提交所有活性代謝物的體外試驗數據。

案例2：

基于BCS的細胞毒性的仿制藥的BE豁免申請，申請人僅提交了體外溶出數據支持BE豁免申請。申請人僅靠已發表的文獻支持藥物具有高溶解性和高滲透性，而未進行溶解性和滲透性研究。審評中心不接受采用已發表的文獻作為基于BCS的BE豁免證據的申請。文獻中可能不含測試機構對研究做出判斷的必要細節，而無法驗證同行的文獻，因此審評中心建議申請人提供溶解性和滲透性的研究數據，詳見CDER工業指南。

案例3：

申請人引用了RLD標簽中的信息作為高滲透性的證據，且提交了體外試驗數據支持該藥為高溶解性和藥品快速溶出。穩定性試驗數據顯示該藥在胃腸道的某些pH條件下不穩定。為了達到基于BCS的BE豁免的目的，FDA認為藥物體外數據證明藥物在胃腸道中穩定且藥物在人體的吸收率至少達到90%，則可認為該藥具有高滲透性。審評中心認為雖然藥物在胃腸道某一pH值時不穩定，但申請人未在提交的文件中提供證據證明符合基于BCS的BE豁免的要求。

為了獲得基于BCS的BE豁免資格，審評中心需要審評藥品在胃腸道中不同pH環境中是否能快速溶出。此時，申請人提供在多種溶出介質（0.1 N HCl溶液、pH4.5緩沖溶液和pH6.8緩沖溶液）中進行溶出測試得出數據，該藥能在一些pH溶液中快速溶出，但不是在所有pH值的介質中快速溶出。由于藥物制劑中的輔料在低轉速時引起錐體效應，導致藥物不能完全溶出，審評中心要求申請人使用指南中建議的USP裝置開發一種更合適的溶出方法證明該藥品能快速溶出。

除了上述案例中討論的主要缺陷之外，還在這些案例中發現了其他常見的缺陷。這些缺陷主要與提交的資料不完整有關，如果多加注意就可以避免這些缺陷。按照研究類型分類，將這些缺陷總結在表1中。

以上三個案例反映了基于BCS的BE豁免申請與ANDA申請一起提交時反復出現的問題。

雖然這些案例研究中的問題是在對抗腫瘤藥物的審評時發現的，但是OGD的經驗表明這些問題不只出現在特定的某一類藥物中，一般適用于將體外滲透性、溶解性和溶出曲線測試應用到基于BCS I類的BE豁免仿制藥。大多數批準時間推遲與數據存在問題（高變異性、重復性不好）、檢測方法不合適、缺乏研究的支持信息（如溶解度、滲透性和溶出測定方法以及藥物或活性代謝物定量分析方法的方法學驗證報告）有關。

上述案例在申請基于BCS的BE豁免建立生物等效性時突出了一些需要考慮的因素，如：前藥的轉化位點是在腸道還是在腸道吸收以后的其他部位，可能需要對活性代謝物進行體外滲透性研究。前藥和藥物的溶解性數據也是非常重要的。這些信息應與申請文件一起提交并且應避免修改申請。當數據不支持藥物的穩定性或藥物在所有pH條件下快速溶出亦或藥物以被動擴散的方式通過滲透膜時，申請人應該考慮為什么ANDA仍然應該考慮基于BCS的BE豁免。

相比之下，申請人進行抗腫瘤藥物體內BE試驗的挑戰主要是臨床試驗設計和實施，因為細胞毒性和其他具有嚴重毒性的藥物的BE研究一般在患者體內進行而不是在健康志愿者體內進行。研究方案需要確保試驗設計充分和患者的安全。FDA法規要求申請人在開始進行細胞毒性藥物的BE研究之前需要提交Bio-IND，并對提交的Bio-IND試驗方案進行審評和提出指導意見。FDA還對提交的非細胞毒性藥物的研究方案提出了意見和指導。對于案例2和3中確定的原料藥，FDA已經審評了幾個研究方案（其中一些是在Bio-INDs中提交的），并對研究方案的關鍵點進行了指導，包括以下內容：

（1）試驗對象選擇

由于嚴重的細胞毒性，建議在患者體內進行研究。試驗人群應與創新藥的標簽中描述目標患者人群及適應癥相對應。由于很難招募目標患者，因此申請人可以在多個臨床機構和多組進行研究。

（2）劑量選擇

為了讓患者參與研究而修改或中斷患者的治療劑量方案是不道德的，因此研究建議的劑量對于患者的個體給藥方案是特定的。不建議對此進行標準化要求，但患者可以在一個劑量范圍內選擇。每個患者在所有研究時間內接受的相同的劑量，以避免難以解釋研究數據。

（3）給藥方案、采樣時間和清除期

在藥物標簽中描述的治療指南應對給藥方案提出建議，還應考慮藥物的消除速率和半衰期等藥代動力學參數以確保選擇合適的采樣時間和清除期。

（4）空腹或進食

這些建議是基于RLD標簽中的描述。一般來說OGD建議在空腹和進食條件下進行BE研究，但是有時候由于安全問題而妨礙了在這兩種條件下進行BE研究。對于腫瘤患者預計會伴有高血壓、糖尿病或高膽固醇等疾病，讓這些患者食用高脂肪食物后進行治療研究是危險的或不道德的。并且厭食癥患者可能不會將全部食物吃完而導致整體數據難以解釋，因此OGD同意讓患者食用改性膳食物后進行研究。

（5）合用藥物

建議不要與非研究藥物一起服用，應考慮非研究性藥物的藥理學及藥代動力學可能會降低研究藥物的清除率，并且藥物之間可能相互作用。

（6）統計學考慮

如果在多個試驗點或多個分組進行研究，則建議在統計模型中測試這些變量帶來的影響。

與上述基于BCS的BE豁免的ANDAs相比，非基于BCS的ANDAs缺陷相對較少，可能是在審評Bio-INDs之后（進行臨床研究之前）審評中心提出了建議。

我們調研了與上述案例具有相同藥物的申請，確定了體內研究的缺陷。與案例1相關的藥物ANDAs中沒有進行BE研究。OGD已經審評了至少5個ANDAs，其中包括與案例2和案例3有關的藥物體內BE研究數據。其中兩個ANDAs的BE研究在第一審查周期內就可以通過，其他三個ANDAs存在缺陷但也是可忽略的，這三個ANDAs中的兩個藥物的缺陷：一個是分析報告中缺少信息和一個與臨床報告有關。

經驗表明，在一個審查期內，大多數非基于BCS的ANDAs的BE研究足夠充分，這些ANDAs的審批時間較短（提交ANDAs之前和Bio-INDs的時間也考率在內）。

4、結論

基于BCS的BE豁免可以免做生物等效性研究，要求藥品是符合指南中的某些標準的速釋制劑。只有在審評申請材料的數據之后FDA才能對BE豁免的申請作出決定。FDA的BCS指導原則旨在幫助速釋口服固體制劑的申請人豁免BA或BE研究。希望以上案例可以幫助申請人避免上述案例中的問題，根據指南的要求進行研究并提交完整的高質量的申請資料。