一、HME介紹
1、HME背景介紹
根據生物藥劑學分類系統(BCS)，目前開發的藥物中只有約5%的藥物具有高滲透性和水溶性(BCS I)的特點。約90%的藥物屬于BCS II或BCS IV，表現為溶解度差，因此增加水溶性差的藥物的溶解度是許多藥物分子面臨的一個重要問題，這可能直接影響生物利用度。
熱熔擠出(Hot Melt Extrusion, HME)是極具潛力的、可顯著增加難溶性藥物的溶解度的生產技術，主要通過生產無定形固體分散體(ASD)提高溶解度和生物利用度。HME技術是將API與聚合物等輔料投入熱熔擠出機中，然后物料在擠出機中在機械力和熱的作用下熔融并混合，最終形成單一相的固體分散體，從膜口處成型，最終制備成各種劑型（如圖表 1所示）。相比于其他的增溶方法，HME具有明顯的優勢。
圖表 1 HME的設備和劑型種類（Recent Perspectives in Hot Melt Extrusion-Based Polymeric Formulations for Drug Delivery: Applications and Innovations）
2、HME的優勢
HME在制備藥品方面與傳統技術相比具有許多優勢。例如，它是一種環境友好的技術，易于擴大規模，并且需要更少的處理步驟。HME應用場景多，適用于掩模味覺、提高溶解度和形狀遞送，也可以用于制備靶向、持續和塑形的給藥系統。還可以與其他技術偶聯，如納米技術、三維打印，這些技術帶來了HME在給藥系統中更豐富的創新應用（圖表 2）。隨著過程分析技術的應用，HME被認為是一種很有前途的制造可擴展產品的技術。
圖表 2 HME技術的常見和最新應用（Hot-melt extrusion in the pharmaceutical industry: toward filing a new drug application）
3、聚合物選擇是HME的重要環節
HME設計的一般過程可以分為三個階段：①了解考察API和聚合物的理化性質;②根據API和聚合物的性質，如Tg、混溶性、流變學性質、熔體粘度等，設計熱熔擠出機的參數，如料筒溫度、螺桿組合等，并考察螺桿轉速、飼料速度、扭矩、停留時間等對產品質量的影響；③對設計的處方工藝進行放大，并考察制劑處方對產品質量的影響，最終確定完整的處方工藝。從HME設計的一般過程可以看出，HME中聚合物的選擇是影響工藝設計、產品質量、左右制劑研發能夠成功的重要因素。在HME中，聚合物的主要作用是穩定API熱力學不穩定的無定形形式。因此，聚合物在功能上有助于克服API較差的水溶性，并提高其生物利用度。所以必須仔細選擇合適的聚合物，例如在藥物-聚合物混溶性、熔融聚合物對API的溶解能力、聚合物的玻璃轉化溫度(Tg)，降解溫度(Tdeg)、吸濕性和藥物-聚合物相互作用位點等。
二、如何選擇合適的聚合物
總體而言，不同DDS（藥物遞送體系）的處方前研究非常重要，合理選擇API、載體和助劑是最終產品成功的先決條件。對于載體選擇，需要徹底了解所需的DDS和常用聚合物的特性，聚合物的性質影響加工條件和擠出劑型的特性，包括活性成分的分散性、穩定性和釋放速率。一般而言，化學結構、Tg、熔體粘度、熱穩定性、生物降解性和親脂性等是聚合物選擇的重要因素。例如，水溶性和低分子量聚合物適用于提高藥物釋放速率，因此通常用于速釋制劑。至于持續和受控的DDS，需要水不溶性和高分子量聚合物來減緩藥物釋放。研究發現，高分子量聚合物表現出較慢的藥物釋放，并且可以通過加入水溶性聚合物、pH依賴性成孔劑等調節藥物釋放曲線。因此在選擇載體時，一下幾項參數是必須要考慮的。
1、Tg/Tm：Tg即玻璃轉化溫度，是指聚合物受熱后由固態開始轉變為玻璃態的溫度，一般情況下，聚合物的Tg要至少比儲存溫度高50 ℃，以確保熔融擠出物的物理穩定性。工藝溫度范圍一般在Tg-Td之間，高于Tg 30-50 ℃。
2、Td：即物料的降解溫度，一般而言，工藝溫度一般不超過物料的降解溫度。當工藝溫度超過物料降解溫度時，就會可能發生降解，產生雜質從而影響產品質量。此時需要降低工藝溫度，若工藝溫度確實不能降低，則需要通過減少停留時間、增加熱穩定劑來減少溫度的影響。
3、粘度：在HME工藝中，聚合物的可擠壓性至關重要，這主要是由Tg和粘度決定，當材料粘度過高時，在熱熔擠出機中越難以擠出，加工難度也就越高。粘度主要受溫度和剪切速率的影響，一般情況下，剪切速率越高，粘度越低；一般溫度越高，粘度越低。
4、氫鍵的供體受體基團：氫鍵供受體基團主要影響與API的相互作用能力。與API作用位點越多，對其溶解能力越強，而且能夠更好的維持藥物的無定形狀態，防止轉晶，增加制劑的穩定性。
5、藥物聚合物的混溶性預測：充分了解藥物和聚合物之間的混溶性以及藥物在聚合物載體中的溶解度對于通過HME制備ASD至關重要，可以更好地理解ASD的物理穩定性和過飽和動力學。在研發中，可以通過不同的預測模型來初步篩選備選聚合物，如Flory–Huggins(F–H)理論和Hansen溶解度參數，分別評價藥物-聚合物的混溶性和溶解度；初步篩選出聚合物后，可以通過一些實驗設備初步判斷藥物和聚合物的混勻性，如DSC和VCM等。
三、聚合物的種類與選擇
1、 使用HME技術的常見市售藥物
自1997年FDA首次批準HME制備的藥物Rezulin®以來，經過數十年的發展，已有多款藥物用于商業化（圖表 3）。從DDS來看，可用于經皮、經粘膜和皮下（植入劑）給藥，但重點仍是口服給藥，其中HME多應用于生產ASD，目的是克服溶解度差，促進體內吸收。
圖表 3應用HME技術的常見市售化合物（Hot-melt extrusion in the pharmaceutical industry: Toward filing a new drug application）
2、常見聚合物的分類
從圖表 4及多篇文獻綜述可以看出，HME中常見的聚合物按結構分為聚乙烯醇（PVA）、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生聚合物、丙烯酸酯類和一些其他種類的聚合物。在篩選合適的聚合物時，可以根據需求和這些聚合物的性質，初步篩選聚合物的種類，往往具有事半功倍的效果。例如，聚乙烯醇由于其高熔點，更適用于Tg較高的API；聚乙烯吡咯烷酮VA64，由于可加工溫度范圍廣，流變學性質好，成為許多藥物的首選聚合物；纖維素衍生物類聚合物HPMCAS,由于其腸溶性和分子間氫鍵較強，可以用于腸溶API和穩定藥物的過飽和狀態，進而提升生物利用度；丙烯酸酯類聚合物E PO®，因為在胃液中溶出速率較快，成為特異性遞送至胃的合適載體；Soluplus®具有兩親性，增溶能力較強，由于低Tg和吸濕性，也是適用于HME的優良載體。
當單一的聚合物不能滿足需求時，可以考慮使用不同聚合物組合使用改善粘度、流動性、獲得良好的力學性質（脆性）、控制或改善溶出行為、擠出溫度來獲得最佳可擠出性、可打印性和藥物釋放行為。
圖表 4 HME常用聚合物的代表及性質（Polymer Selection for Hot-Melt Extrusion Coupled to Fused Deposition Modelling in Pharmaceutics）
四、總結
當一個藥物決定使用HME制備時，聚合物的選擇是一項關鍵步驟。API和聚合物的處方前研究非常重要，合理選擇聚合物載體是最終產品成功的重要條件條件。為了方便聚合物的選擇過程，有文獻制訂了決策樹圖（圖表 5），能夠加快聚合物的選擇，從而減少試驗次數，同時保證藥物穩定性。
圖表 5 HME用聚合物選擇決策樹（來源Polymer Selection for Hot-Melt Extrusion Coupled to Fused Deposition Modelling in Pharmaceutics）
參考文獻
1、Hot-melt extrusion in the pharmaceutical industry: toward filing a new drug application。
2、Recent Perspectives in Hot Melt Extrusion-Based Polymeric Formulations for Drug Delivery: Applications and Innovations。
3、Polyvinyl Alcohol-Based 3D Printed Tablets: Novel Insight into the Influence of Polymer Particle Size on Filament Preparation and Drug Release Performance。
4、Polymer Selection for Hot-Melt Extrusion Coupled to Fused Deposition Modelling in Pharmaceutics。
5、How changes in molecular weight and PDI of a polymer in amorphous solid dispersions impact dissolution performance。
6、Pharmaceutical Extrusion Technology-第13章- Melt Extruded Amorphous Solid Dispersions。
7、Hot-Melt Extrusion with BASF Pharman Polymers。
8、制劑技術百科全書-第二版第2卷-熱熔擠出技術
