輸注器具藥物相容性實例講解

1、概述

藥物相容性指的是由于藥物與所接觸的材料、容器等發生作用而對藥物的治療而產生的相互影響，包括材料的可提取物、浸出物以及由于其相互作用給藥品質量及使用功能帶來的風險。一次性輸注器具注冊指導原則中要求對于預期用于輸注藥物的器具，企業需提交所輸注藥物與器具的相容性研究報告，至少應包括所申報的器具對所輸注藥物的吸附情況的實驗研究的數據與結論。同時，提交國內外關于所申報器具對藥物吸附情況的綜述報告，對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關研究資料。為確保符合要求，各公司對藥物相容性的重視程度也越來越高。本文將結合實例對藥物相容性研究進行講解。

2、方案實例解析

第一步：藥物選擇依據

藥物相容性試驗中藥物的選擇主要是依據查閱文獻，搜集臨床試驗數據和與同類材質的輸注產品適用性進行對比，參考用藥等信息獲取。由于報告中要求體現實驗藥品名稱，生產廠家，規格，批號，編寫可參照下表在報告中羅列（以下為必須體現項目，前一次審評過程中審評老師提出的要求）。

表1   試驗藥物目錄

注：常選用與PVC有較高吸附作用的藥物整理如下：甲硝唑葡萄糖注射液、替硝唑葡萄糖注射液、鹽酸氯丙嗪注射液、地西泮注射液、鹽酸川芎嗪、鹽酸胺碘酮注射液、尼莫地平注射液、硝酸甘油注射液、單硝酸異山梨酯、葡萄糖注射液、硝酸異山梨酯注射液、呋塞米注射液、地塞米松磷酸鈉注射液、紫杉醇注射液、莪術油葡萄糖注射液、西咪替丁注射液、胰島素注射液、氫化可的松注射液、去乙酰毛花苷注射液、鹽酸左氧氟沙星、氯化鈉注射液。

第二步：樣品準備

選取需要研究的同種產品中規格型號最復雜的型號作為試驗樣品的規格型號。

注：為避免試驗出現偶發性結果，建議取不同時間生產的不同批次產品，共三批進行試驗。

第三步：儀器、試劑、標準品

根據實驗所涉及藥物種類查詢藥典或文學資料，搜集測試所需要的儀器、試劑和標準品，可參照下表在報告中羅列。

注：本實例選用儀器包括：液相色譜儀、色譜工作站、紫外分光光度計、電子天平、c18液相色譜柱、c8液相色譜柱、硅膠液相色譜柱、輸液泵、滲透壓摩爾濃度測定儀、自動旋光儀、酸度計、微粒分析儀。

本實例選用試劑包括：甲醇、乙腈、異丙醇、四氫呋喃、正己烷、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、醋酸鈉、鹽酸、醋酸銨、40%氫氧化四丁基銨、硫酸鈉、鄰苯二甲酸二甲酯、磷酸二氫鉀、冰醋酸、三乙胺、磷酸二氫銨、磷酸、己烷磺酸鈉、辛烷磺酸鈉、庚烷磺酸鈉、乙醇胺、高氯酸鈉、無水乙醇、乙醇胺、三氯甲烷、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80。

本實例選用標準品包括：甲硝唑、替硝唑、鹽酸川芎嗪、硝酸甘油、地西泮、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、莪術醇、紫杉醇、硝酸銀滴定液、尼莫地平、鹽酸胺碘酮、西咪替丁、胰島素、氫化可的松、地塞米松磷酸鈉、呋塞米、左氧氟沙星、去乙酰毛花苷。

表2  儀器目錄

表3   試劑目錄

表4   標準品名稱目錄

第四步：檢測方法依據

藥物相容性實驗的檢測方法主要依據中國藥典相關方法進行檢測，現將常用藥品檢測依據整理如下表5供大家查閱選用參考：

表5 藥品含量測定方法

第五步：藥物配制

上述表5中部分藥物大容量規格的注射液按規定用量直接模擬滴注即可，另一部分藥物需要根據藥品說明書或查閱相關文獻進行配制。具體參見附錄1

第六步：模擬滴注溫度選擇

根據《一次性使用避光輸液器注冊技術審查指導原則（征求意見稿）》“6.1.3一般相容性試驗的要求：藥物試驗應考慮考察不同溫度情況下藥物溶液與輸液器接觸后的相互變化，通常考慮在常溫（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下試驗。”本次試驗也選用（25℃±1℃）及40℃±1℃溫度條件下分別進行試驗。

第七步：模擬滴注滴速選擇

根據文獻《藥物輸注速度的影響因素與用藥安全》，臨床一般靜脈輸液滴注60-80d/min，根據藥品使用說明書用法用量、藥品濃度、輸液滴速，并考慮特殊藥物如甲硝唑葡萄糖注射液、中藥注射液滴速對患者的影響，從而確定輸注滴速。詳見附錄1。

注：1、藥品使用說明書有輸注滴速要求的參照說明書進行，無規定的滴速要求按60-80d/min輸注或依據文獻。

2、體表面積：均按成人60kg，170cm計算為1.7m2

3、體重：均按成人60kg計算。

第八步：樣品采集時間選擇

根據藥物的輸注用量及時間要求，正常情況按一定的時間間隔進行樣品采集（如：0h、0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、5h、6h、8h），如沒有達到8h滴注時間則在近結束前進行取樣測定，詳見附錄1。

第九步：檢測項目選擇

本藥物相容性驗證共選用多種藥物進行驗證，其中有部分藥物是不經稀釋，直接進行驗證試驗，針對此類藥物，各取樣時間段樣品按照相關標準進行逐項檢測。另一部分按臨床需要配制成不同濃度，因原藥液被稀釋，各取樣時間段的樣品不能按相關標準規定的指標進行全項檢測；

具體檢測項目可選：PH值、滲透壓摩爾濃度比、含量、溶媒介質含量。

3、數據分析和結論

根據每種藥物的檢測項目不同時間段的檢測結果進行對比分析，看實驗結果的偏差是否在藥典規定偏差范圍內，根據不同時間段藥物含量的變化趨勢分析吸附隨時間的變化形式，并且與PVC對比進行分析，以確定本次實驗的產品輸注以上藥物是否安全。

實例：從19個藥物的試驗統計數據可得知，一次性使用聚氨酯輸液器 帶針產品對試驗藥物在0.5h內有一個快速吸附，且隨著時間的推移，吸附率%呈現逐漸減少的趨勢，可逆性的吸附和解吸附達到動態平衡。本產品對上述藥品吸附率較小，且均在《中國藥典》含量偏差允許范圍內，與PVC輸液器的已知文獻查閱數據進行比較，吸附明顯減小。故使用一次性使用聚氨酯輸液器 帶針產品進行輸注以上藥物安全有效。