較2017年第146號公告，范圍擴大，在中華人民共和國境內研制、生產、進口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材均適用于2019年第56號公告要求。7月有許多重要的文件發布，其中2019年第56號公告對原輔包廠家、制劑廠家有重要的影響，56號公告發布的內容較多（后有詳細解讀），其中最重要的有幾點：

• 原料藥登記人可以在登記平臺自行打印批準證明文件、質量標準和標簽等。

• 原料藥技術審評將收費。目前的收費標準即藥品、醫療器械產品注冊收費標準的公告（2015年第53號）中藥品的收費標準。

• 仿制或進口境內已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進行單獨審評審批。

• 原料藥需進行GMP檢查。

• 原料藥的變更申請需經過批準，依據的法規是《藥品注冊管理辦法》附件4。

 

國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告（2019年 第56號）

 

為落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），原食品藥品監管總局發布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），現就進一步明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱原輔包）與藥品制劑關聯審評審批和監管有關事宜公告如下：

 

一、總體要求

（一）原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質量、安全及功能應該滿足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關聯審評審批由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯；因特殊原因無法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。

 

 

新增“原輔包登記人”概念。

2017年第146號公告的描述是“藥品制劑申請人僅供自用的原料藥、藥用輔料和藥包材，或者專供特定藥品上市許可持有人使用的原料藥、藥用輔料和藥包材，可在藥品制劑申請中同時提交原料藥、藥用輔料和藥包材資料（資料要求參照本公告執行），不進行登記。”現在2019年第56號公告不再強調專用的概念，只要是“特殊原因”都可以走這條程序，包含在制劑資料中進行登記。

其他內容與現行法規基本一致。

 

 

 

（二）原輔包登記人負責維護登記平臺的登記信息，并對登記資料的真實性和完整性負責。境內原輔包供應商作為原輔包登記人應當對所持有的產品自行登記。境外原輔包供應商可由常駐中國代表機構或委托中國代理機構進行登記，登記資料應當為中文，境外原輔包供應商和代理機構共同對登記資料的真實性和完整性負責。

與現有要求一致。

 

（三）藥品制劑注冊申請人申報藥品注冊申請時，需提供原輔包登記號和原輔包登記人的使用授權書。

與現有要求一致。

 

（四）藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任，根據藥品注冊管理和上市后生產管理的有關要求，對原輔包供應商質量管理體系進行審計，保證符合藥用要求。

與現有要求一致。

 

（五）監管部門對原輔包登記人提交的技術資料負有保密責任，對登記平臺的技術信息保密，登記平臺只公開登記品種的登記狀態標識（A或I）、登記號、品種名稱、企業名稱（代理機構名稱）、企業生產地址、原藥品批準文號（如有），原批準證明文件有效期（如有），產品來源、規格、更新日期和其他必要的信息。

 

 

原登記狀態標識還包含“A#”和“A*”，現統一為A和I。

登記平臺的公開登記信息里，新增了原批準文號、有效期、產品來源等信息。

 

 

 

二、產品登記管理

（六）原輔包登記人按照登記資料技術要求在平臺登記，獲得登記號。其中，原料藥在登記前應取得相應生產范圍的《藥品生產許可證》，并按照原食品藥品監管總局《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）要求進行登記；藥用輔料和藥包材登記按照本公告附件1、附件2的資料要求進行登記。登記資料技術要求根據產業發展和科學技術進步不斷完善，由國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）適時更新公布。

與現有要求基本一致。

 

（七）藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進行關聯，藥品制劑獲得批準時，即表明其關聯的原輔包通過了技術審評，登記平臺標識為“A”；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯的標識為“I”。

 

 

該條規定的范圍是當“制劑注冊申請與已登記的原輔包關聯”時，不包括下文所述的單獨審評審批的原料藥，但包括所有的輔料包材。

 

 

 

（八）除國家公布禁止使用、淘汰或者注銷的原輔包外，符合以下情形的原輔包由藥審中心將相關信息轉入登記平臺并給予登記號，登記狀態標識為“A”：

1.批準證明文件有效期屆滿日不早于2017年11月27日的原料藥；

2.已受理并完成審評審批的原料藥，含省局按照國食藥監注〔2013〕38號文審評的原料藥技術轉讓申請；

3.已受理并完成審評的藥用輔料和藥包材；

4.曾獲得批準證明文件的藥用輔料；

5.批準證明文件有效期屆滿日不早于2016年8月10日的藥包材。

轉入登記平臺的原輔包登記人應按照本公告登記資料要求在登記平臺補充提交研究資料，完善登記信息，同時提交資料一致性承諾書（承諾登記平臺提交的技術資料與注冊批準技術資料一致）。

 

 

此處轉入信息，是由“藥審中心”主動進行轉入。

2017年11月27日臨近2017年第146號公告發布日期（2017年11月30日）。

2016年8月10日是總局關于藥包材藥用輔料與藥品關聯審評審批有關事項的公告（2016年第134號）發布的日期。

此處對“曾獲批準證明文件”的藥用輔料直接進行了登記，無論此后是否進行過主動登記，也無論批準證明文件何時過期。

但上述登記需登記人按申報資料要求，提交研究資料，完善登記信息，同時提交一致性承諾書。這對于一些批準多年，尚未進行登記的老品種可能是一個比較大的挑戰。

 

 

 

（九）仿制或進口境內已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進行單獨審評審批，通過審評審批的登記狀態標識為“A”，未通過審評審批的標識為“I”。審評審批時限和要求按照現行《藥品注冊管理辦法》等有關規定執行。

 

 

仿制或進口境內已上市藥品制劑所用的原料藥，此處的分類是依據藥品制劑的注冊分類，化學藥品包括原6類和部分原3.1類原料藥（即仿制對象的制劑已在境內上市，無論原料藥是否上市都屬于該程序）。

該程序是與2017年第146號公告的不同點。

 

 

 

（十）已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料可不進行登記（名單詳見附件3），由藥品制劑注冊申請人在制劑申報資料中列明產品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑注冊申請的審評過程中認為有必要的，可要求藥品制劑注冊申請人補充提供相應技術資料。該類藥用輔料品種名單由藥審中心適時更新公布。

與現有要求基本一致。

 

（十一）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺登記不收取費用。原料藥仍為行政許可，平臺登記技術審評相關要求按現行規定和標準執行。

 

 

原料藥技術審評將收費。目前的收費標準即藥品、醫療器械產品注冊收費標準的公告（2015年第53號）中藥品的收費標準。

 

 

 

三、原輔包登記信息的使用和管理

（十二）藥品制劑注冊申請關聯審評時，原輔包登記平臺研究資料不能滿足審評需要的，藥審中心可以要求藥品制劑注冊申請人或原輔包登記人進行補充。補充資料的報送途徑由藥審中心在發補通知中明確。

 

 

2017年第146號公告發布后，原輔包的補充資料通知以電子版的形式發送給登記人，報送途徑一般為提交資料光盤。此處新增可要求制劑注冊申請人或登記人進行補充，補充資料的報送途徑會在發補通知中明確。

 

 

 

（十三）原料藥標識為“A”的，表明原料藥已通過審評審批。原料藥登記人可以在登記平臺自行打印批準證明文件、質量標準和標簽等，用于辦理GMP檢查、進口通關等。

未進行平臺登記而與藥品制劑注冊申報資料一并提交研究資料的原料藥，監管部門在藥品制劑批準證明文件中標注原料藥相關信息，可用于辦理原料藥GMP檢查、進口通關等。

 

 

2017年146號公告發布后，原料藥審評通過后不再發放批準證明文件，也不發放經批準的質量標準、包裝標簽。按第（十三）的描述，今后也不發放紙質的批準證明文件，但可以在登記平臺找到批準證明文件、質量標準、標簽的電子版。

 

 

 

（十四）原料藥生產企業申請GMP檢查程序及要求按照現行法律法規有關規定執行，通過藥品GMP檢查后應在登記平臺更新登記信息。

 

 

明確了原料藥進行GMP檢查的規定。部分藥品按規定可以合并生產現場檢查與GMP認證檢查。

 

 

 

（十五）標識為“A”的原料藥發生技術變更的，按照現行藥品注冊管理有關規定提交變更申請，經批準后實施。原料藥的其他變更、藥用輔料和藥包材的變更應及時在登記平臺更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度報告中匯總。

 

 

對于“按現行藥品注冊管理有關規定提交申請”的程序，“技術變更”范圍的進一步解釋咨詢了CDE：

按2019年第56號公告的第十五條規定：標識為“A”的原料藥發生技術變更的，按照現行藥品注冊管理有關規定提交變更申請，經批準后實施。請問1）此處的“技術變更”是否是指所有需要技術審評的變更？2）此處的“提交變更申請”是否指按《藥品注冊管理辦法》附件4提交補充申請，1至18類提交國家局審批，19至29類提交省局審批，30至36類提交省局備案？答復：參照現行注冊管理辦法附件4。

 

 

 

（十六）原輔包發生變更時原輔包登記人應主動開展研究，并及時通知相關藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人），并及時更新登記資料，并在年報中體現。

藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，屬于影響藥品制劑質量的，應報補充申請。

 

 

2017年第146號公告的要求是“按照國家食品藥品監督管理總局有關規定和相關指導原則進行研究，按要求提出變更申請或者進行備案”，而此處只有補充申請，沒有備案一說。

 

 

 

（十七）已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應商的，應按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關指導原則等要求開展研究，并按照現行藥品注冊管理有關規定執行。

 

 

該條明確了變更原輔包供應商和變更原輔包的技術要求和申請程序。

具體程序咨詢了CDE：按照2019年第56號公告的規定：已有注冊證仍在效期內，按56號公告轉入登記平臺后尚未提交資料的原輔包，制劑在使用此類原輔包進行注冊申請時，是否會受到影響？制劑廠商在提交注冊申請前是否需保證所有原輔包均已提交了登記資料？答復：不影響。（也就是和56號公告發布前一樣，注冊證仍在有效期內的，登記人自主選擇是否提交資料，是否提交資料不影響使用它的制劑的審評。）

 

 

 

（十八）境外原輔包供應商更換登記代理機構的，提交相關文件資料后予以變更。包括：變更原因說明、境外原輔包供應商委托書、公證文書及其中文譯本、新代理機構營業執照復印件、境外原輔包供應商解除原代理機構委托關系的文書、公證文書及其中文譯本。

 

四、監督管理

（十九）各?。▍^、市）藥品監督管理局對登記狀態標識為“A”的原料藥，按照藥品進行上市后管理，并開展藥品GMP檢查。

 

 

原規定未描述關于GMP檢查的內容，此處明確了省局對原料藥上市后監管和GMP檢查的職責。

 

 

 

（二十）各省（區、市）藥品監督管理局應加強對本行政區域內藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）的監督檢查，督促藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）履行原料藥、藥用輔料和藥包材的供應商審計責任。

藥用輔料和藥包材生產企業具有《藥品生產許可證》的，繼續按原管理要求管理，許可證到期后按本公告要求登記場地信息。

 

（二十一）各?。▍^、市）藥品監督管理局根據登記信息對藥用輔料和藥包材供應商加強監督檢查和延伸檢查。發現藥用輔料和藥包材生產存在質量問題的，應依法依規及時查處，并要求藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）不得使用相關產品，并對已上市產品開展評估和處置。延伸檢查應由藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應商的日常檢查由所在地省局組織開展聯合檢查。

 

藥用輔料生產現場檢查參照《藥用輔料生產質量管理規范》（國藥監安〔2006〕120號）開展檢查，藥包材生產現場檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監督管理局局令第13號）中所附《藥包材生產現場考核通則》開展檢查。各?。▍^、市）藥品監督管理局可根據監管需要進一步完善相關技術規范和檢查標準，促進輔料和藥包材質量水平穩步提升。

國家藥品監督管理局將根據各省監督檢查開展情況和需要，適時修訂相關檢查標準。

 

五、其他

（二十二）在中華人民共和國境內研制、生產、進口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。

 

 

此處適用范圍有變化，原2017年第146號公告的范圍是“藥品注冊申請人在中華人民共和國境內提出的注冊分類2.2、2.3、2.4、3、4、5類藥品制劑申請所使用的原料藥，以及各類藥品注冊申請所使用的藥用輔料、藥包材”。

“使用”的范圍是相對較廣的，可包括注冊申請，可包括臨床試驗樣品試制等。

也就是56號公告生效后，不管是補充申請用的原料藥還是1類新藥用的原料藥，都適用本公告進行登記。

原2017年第146號公告不包含一致性評價（補充申請）的原料藥，但56號公告包括。56號公告包含的范圍擴大了，不再針對制劑的注冊申請定范圍，而是針對原輔包本身是否在中國境內被研制、生產、進口和使用。

 

 

 

（二十三）本公告自2019年8月15日起實施。原發布的原輔包相關文件與本公告要求不一致的，以本公告為準。原食品藥品監管總局發布的《關于發布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）同時廢止。