1.自然產物衍生密封膠

 

       天然成分衍生的密封膠主要有纖維蛋白類、殼聚糖類、膠原類、明膠類等。接下來以纖維蛋白膠為典型產品進行該類產品的介紹。

 

        纖維蛋白膠是一種典型的基于自然凝血機制的密封膠。纖維蛋白膠十九世紀70 年代首先在歐洲商業化，隨后在歐洲、加拿大、日本廣泛應用。考慮到該類產品存在病毒傳播的風險，美國FDA在1998 年禁止使用該類產品。該類產品的主要成分為纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子Ⅷ、抑肽酶（纖維蛋白溶解抑制劑）。

 

       纖維蛋白膠的黏結機制主要是在凝血酶、凝血因子的作用下，使纖維蛋白原聚合反應形成纖維蛋白凝膠塊，在創面組織或手術面上形成黏結或止血。首先，凝血酶催化部分的纖維蛋白原形成纖維蛋白單體。接下來，纖維蛋白單體在鈣離子的存在條件下相互反應形成聚合物，形成三維網狀結構的凝膠結構。同時在鈣離子存在的環境下，纖維蛋白酶也能活化凝血因子Ⅷ形成凝血因子Ⅷ a。凝血因子Ⅷ a 能夠共價交聯不同纖維蛋白單體中的α 鏈和γ 鏈，最終形成穩定的凝膠基體（纖維蛋白膠的最終形態）。這種纖維蛋白的凝膠會在接下里來時間里，通過人體自身復雜的酶級聯作用，最終溶解被人體吸收[1]。

 

       商業化的纖維蛋白類產品一般由雙組分系統組成。第一組分一般由纖維蛋白原、凝血因子Ⅷ、纖連蛋白、纖維蛋白溶解抑制劑組成；第二組分一般由凝血酶和氯化鈣組成。纖維蛋白原的濃度決定了纖維蛋白膠的力學強度；凝血酶的濃度決定了纖維蛋白成凝膠的速度。這兩種組分一般置于一個雙腔的輸送系統中，使用時推送雙組分在短時間內混合，噴涂在創面。一般會在30s 左右的時間形成凝膠結構。使用前每一組分一般需要借助加熱和攪拌提前溶解分散，一般準備時間為20~30min。國內常見的纖維蛋白膠有：“倍繡膠”（豬血提取纖維蛋白膠）、“悅靈膠”（豬血提取纖維蛋白膠）、“護固萊士”（人血提取纖維蛋白膠）等；國外常見產品有EVICEL、Tisseel、Beriplast等。

 

       纖維蛋白膠的優點是生物相容性良好、可生物降解吸收、可注射。纖維蛋白膠基于上述優點現已成功應用于臨床外科手術，但是纖維蛋白膠也存在一些缺點[3,4] ：①存在病毒感染的風險，纖維蛋白膠的主要成分來自于人源或動物源的提取物；②黏結的力學強度低，并且無法保持長久的黏結強度；③使用前需要較長準備時間和一定的操作技巧；④價格高，大約100~150美元/mL。

        

       纖維蛋白膠主要應用于心血管外科手術中止血和堵漏。局部止血可顯著減少心臟手術中的血液流失，減少手術操作時間。纖維蛋白膠用于低壓力出血、組織滲血等具有顯著的療效。在神經外科手術中也經常用到纖維蛋白膠。開顱手術硬腦膜縫合后，經常發生腦脊液泄露問題（CSF leak）。腦脊液泄露后會導致一系列的并發癥，如：推遲傷口的愈合、腦膜炎、增大感染的概率等。為防止腦脊液泄露，通常在手術完成后在縫合部位涂覆纖維蛋白密封膠，這樣有利于縫合部位的愈合，減少并發癥的發生。如在顱腦手術中，在硬腦膜的縫合部位涂覆密封膠，見圖1。

 

2.半合成密封膠

 

2.1 明膠基的密封膠

 

       明膠密封膠是一種典型的半合成醫用膠，如法國卡迪亞爾公司生產GRF®膠（Gelatin-resorcinol-formaldehyde）。GRF®膠是一個雙組分系統。第一組分為GR組分（Gelatin and Resorcinol）為明膠和間苯二酚溶液；第二組分為F激活因子（Formaldehyde and Glutaraldehyde），內含有甲醛和戊二醛溶液。使用時雙組分共混噴到組織創面。甲醛和戊二醛不僅僅只與明膠和間苯二酚反應，還和人體創面組織的氨基反應。也就是說甲醛和戊二醛在形成明膠凝膠的同時也與創面組織反應，最終將明膠凝膠與人體組織粘合成為一體，這就是GRF®膠的反應機制。

 

       相關研究表明，GRF®膠的抗張強度是纖維蛋白膠的4倍左右，因此GRF®膠在力學性能上比較纖維蛋白膠有顯著的提升[4]。起初GRF® 膠被應用在主動脈夾層手術中獲得良好效果，接下來在美國被廣泛應用[5]。雖然GRF® 膠在力學性能上有了顯著的提高，并在臨床上取得了不錯的效果，但是其組成成分中含有甲醛，因此存在致畸和致突變的風險。之前有過相關報道，長期處于甲醛環境中，對患白血病的患病率有顯著影響[6]。

 

2.2 白蛋白基密封膠

 

       白蛋白密封膠也是一種典型的半合成密封膠。其反應原理與明膠基密封膠相似。其主要組分為45%的牛血清白蛋白和10%的戊二醛溶液[7]。使用時雙組分共混噴涂到創面，戊二醛可與白蛋白以及人體組織創面的氨基反應，形成白蛋白凝膠同時與人體組織反應完成黏結（見圖2）。相對于纖維蛋白膠，白蛋白密封膠黏結強度高，彈性模量高，可達（3.122±1.640）kPa[8]；反應時間膠纖維蛋白膠稍微縮短，一般為20~30s[9]。CryoLife公司生產BioGlue®膠是一種典型的白蛋白密封膠。該產品于1999 年獲得美國FDA批準上市，主要應用于心臟外科手術中。同樣因為戊二醛的引入，使用過程中存在使蛋白質變性及殘留毒性的風險。

 

 

3.全合成密封膠

 

3.1 氰基丙烯酸酯類密封膠

 

       α氰基丙烯酸酯密封膠可以說是最早應用于臨床的醫用密封膠，早在十九世紀五十年代末該類膠黏劑已被應用于臨床。α氰基丙烯酸酯密封膠有各種各樣的衍生產品，如：α 氰基丙烯酸甲酯（Eastman910 膠）、α氰基丙烯酸乙酯（502膠）、α氰基丙烯酸丁酯（德國Braun公司的蘭色膠）、α氰基丙烯酸辛酯（福愛樂醫用膠、康派特醫用膠、瞬康醫用膠等）。該類產品的反應機制為：α 氰基丙烯酸酯遇到水或者人體組織中的羥基等迅速聚合，短時間內起到粘合傷口的作用，黏結強度高，一般用于普通傷口創面的粘合[10]。該類產品優點是粘接速度快，強度高。缺點是由于氰基的引入，具有一定的毒性，隨著酯鏈增長毒性變弱。

 

3.2 聚乙二醇類密封膠

 

       聚乙二醇類密封膠具有柔韌堅固的優良力學性能，并且可被吸收，具有良好的生物相容性。該類產品形成凝膠后也可用于防粘連手術。最具典型性的產品是美國ConfluentSurgical公司生產的DuraSeal™膠，用于神經外科手術硬腦膜縫合后的密封，防止腦脊液的泄露，進而減少由此引發的系列并發癥。該密封膠也是由雙組分構成，使用時雙組分共混噴涂到創面。其中一組分為琥珀酰亞胺活性酯基團封端的四臂聚乙二醇水溶液，另一組分為三賴氨酸水溶液。兩組分共混后，聚乙二醇上的活性基團與人體組織的氨基以及三賴氨酸發生親核反應形成交聯的聚乙二醇水凝膠（見圖3）。DuraSeal™膠使用后可在4~8周內被人體分解吸收，該類密封膠已于2003 年和2005 年分別在歐洲和美國批準上市[11]。類似產品還有美國百特公司生產的CoSeal®膠，2001 獲美國FDA批準上市。Genzyme Biosurgery公司生產的FocalSeal膠也是聚乙二醇類密封膠，該產品需要在光引發下聚合形成凝膠實現密封功能。

        以DuraSeal™膠和CoSeal®膠為代表的聚乙二醇類密封膠廣泛應用在神經外科手術中，但是其價格昂貴。同時該類產品也有相關并發癥的報道，如：神經外科手術中使用聚乙二醇水凝膠封堵創面后，水凝膠吸收人體體液，體積溶脹，壓迫脊柱神經，最終導致四肢癱瘓的不良事件[12]。

 

4.小結

 

       雖然醫用密封膠已應用于臨床多年，但是各類密封膠在臨床使用性能方面還有許多問題待解決。綜合比較上述各類醫用密封膠，均有各自的優缺點，各類密封膠不能兼顧相互之間的優點。因此，同時具備高安全性、高黏結強度、生物相容性優良、凝膠化速度可控、柔軟堅韌、使用方便、人體吸收時間可控、促進傷口愈合、體積變化小、價格親民等特點的功能性醫用密封膠，未來具有非常廣闊的應用前景。此類密封膠也必將是未來醫用密封膠研究的熱點和發展方向。