編者：溶出度檢查方法的分辨力是溶出度檢查方法研究的重要內容，選擇具有良好分辨力的溶出度檢查方法是藥品技術審評中關注的內容。本文參考相關文獻，介紹溶出度檢查方法分辨力的意義和一般方法，并以非布司他片為例探討建立具有分辨力的溶出度檢查方法。

溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑和顆粒劑等固體制劑在規定的條件下溶出的速率和程度。它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗法，是藥品生產和質量控制的一項重要內容，對保證制劑批間質量的一致性有重要作用。同時，當藥品處方、生產工藝、生產地點和生產規模等發生變更后，溶出度檢查是比較變更前后產品相似性或差異程度的重要方法和研究工作的重要內容。

通過對試驗儀器、溶出介質、轉速等的研究建立有效的溶出度試驗條件，是固體制劑質量控制研究的重要內容。溶出度檢查方法的分辨力是溶出度檢查方法研究的重要內容和選擇溶出度檢查方法的重要依據，也是技術審評中重點關注的內容。

1 溶出度檢查方法的分辨力

溶出度檢查方法的分辨力是指方法可以發現和區分制劑質量變化的能力。一個有效的溶出度檢查方法應當能夠發現可能影響制劑的生物藥劑學行為的處方、生產工藝等方面的變化。

可能影響藥品質量和生物利用度的因素包括原料藥供貨來源、粒度和晶型，輔料的型號、級別和處方中輔料的用量，以及生產工藝等。例如，對于水難溶藥物，不同批次的原料藥如果在粒度方面存在差異，不但可能影響藥品的體外溶出行為，甚至可能影響藥品的生物利用度。為有效保證和控制藥品批間質量的一致性，溶出度檢查方法學研究中需要注意對方法的分辨力的考察。

2 溶出度檢查方法分辨力的基本研究方法

首先需要研究和了解原料藥在不同pH值條件下的溶解度，或在不同溶劑中的溶解度，并注意考察藥物在不同pH值條件下和不同溶劑中的穩定性。

溶出度試驗條件（方法、介質、轉速）的選擇可參照藥品相關技術要求和專業文獻進行。對溶出度檢查方法分辨力的考察應基于可能影響藥品質量和生物藥劑學行為的因素的分析，進行相應的研究。

對于水溶解性差的原料藥，其粒度、晶型可能是影響制劑溶出行為。可以選擇不同粒度、不同晶型的原料藥制成制劑，考察這些制劑的溶出行為的差異。

可以根據制劑特性和處方和生產工藝中可能影響藥品質量和生物利用度的關鍵因素，設計一些“異常狀態”生產的制劑，考察溶出度檢查方法的分辨力。例如，水難溶性藥物口服固體制劑處方中最有可能影響藥品質量的輔料可能是崩解劑，可以考慮降低崩解劑用量或刪除崩解劑袁考察這些制劑的溶出行為的差異。

3 研究實例—非布司他片

3.1 非布司他相關理化性質

非布司他化學結構式見圖1:

圖1 非布司他化學結構式

     非布司他的pKa為3.3

非布司他原料藥易溶于二甲基甲酰胺，溶于二甲基亞砜，略溶于乙醇，微溶于甲醇或乙腈，幾乎不溶于水或酸性溶液。

日本帝人株式會社在中國申請專利（公開號CN1275126A）的說明書和實施例中，明確發現非布司他存在6種晶型，不同晶型的表觀溶解度和飽和溶解度無顯著差異。根據不同晶型特性，工業化生產優選晶型A。

非布司他（晶型A）在不同溶劑（20±5）℃中的溶解度見表1。

非布司他溶解度隨pH值升高而增大，非布司他（晶型A）在不同pH值的緩沖液中（20±5）℃中的溶解度見表2。

3.2 非布司他片的溶出度檢查方法

非布司他片2009年2月13日獲得FDA批準在美國上市，規格40mg、80mg，FDA公布的非布司他片溶出度檢查方法為：漿法，以0.05mol/L磷酸鉀緩沖液（pH6.8±0.05）900ml為溶出介質，轉速為（65±3）r/min，規定30min溶出大于80%。

3.3 非布司他片溶出度檢查方法

國內申報的非布司他片規格為40mg和80mg，非布司他幾乎不溶于水和酸性溶液，研究顯示采用槳法，轉速為50r/min，溶出介質體積900ml，非布司他片在0.1mol/L鹽酸溶液中60min溶出低于5%，在pH值醋酸鹽緩沖液60min，溶出低于10%，在水中60min溶出低于50%，均不能完全溶出。

非布司他溶解度隨pH值升高而增大，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中37℃溶解度約1.4mg/ml，滿足漏槽條件，采用上述溶出度檢查條件，以pH6.8磷酸鹽緩沖液900ml為溶出介質，非布司他片迅速溶出，10min溶出90%以上。

非布司他幾乎不溶于水，參考日本帝人株式會社申請的中國專利CN1642546的權利要求和實施例4的原料藥粒度情況，將非布司他原料藥經微粉化處理，得到≤25um、≤50um、≤75um、≤100um4個粒徑范圍的原料藥樣品，制成片劑后進行溶出行為考察。結果顯示，以pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶出介質，4種不同粒徑原料藥制備的非布司他片溶出行為相似，,3min均溶出90%以上，不能反映產品的內在質量。

擬在新版美國藥典中增加的《1092》章節“溶出度檢查方法的建立和驗證”中明確指出：溶出介質的選擇是根據藥物溶解度和制劑規格確定的，以保證符合漏槽條件（定義為至少3倍于藥物飽和濃度體積的介質體積）。為得到可靠的溶出度數據，可以考慮加入表面活性劑。選擇添加不同量（0.1%～0.5%）十二烷基硫酸鈉水溶液作為非布司他片溶出介質，結果顯示，4種不同粒徑原料制備的非布司他片具有不同的溶出結果,30min分別溶出98%（≤25um）、88%（≤50um）、77%（≤75um）、60%（≤100um），即含適量十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出介質可有效地區分不同粒徑原料藥制備的非布司他片，可以反映產品的內在質量。

研究結果說明，在方法分辨力方面，選擇含適量十二烷基硫酸鈉水溶液作為溶出介質優于pH6.8磷酸鹽緩沖液。

4 結語

一個具有良好分辨力的溶出度檢查方法對保證和控制藥品批間質量的一致性有重要作用。在進行處方篩選和工藝研究階段，以及在與原研產品進行溶出行為對比研究時，選擇一個具有良好分辨力的溶出度檢查方法對研究和技術評價有重要作用。同時，藥品獲準上市后發生變更時，一個具有良好分辨力的溶出度檢查方法對變更前后對比研究具有重要作用。

最理想的溶出度檢查方法應可以區分可能影響產品生物利用度的處方、工藝等方面的改變。但是，除非已經明確建立了體內外相關性，溶出行為的改變可能反映制劑體內藥代動力學行為的變化，但體外溶出行為的改變也可能與制劑的體內藥代動力學行為變化無關，即溶出度檢查方法過于敏感，即使體外2種制劑的溶出行為存在差異，但體內是生物等效的，此時，如產品質控無特殊要求，也可以不必采用過于敏感的檢查條件［例如對于生物藥劑學分類（BCS）I的藥品］。因此，在關注溶出度檢查方法分辨效力的同時，還需考慮溶出度檢查方法的體內外的相關性。