簽發時間：2022-3-25；公示時間：2022-3-29

簽發機構：藥品質量業務辦公室二處

公司：Agropharma Laboratories, Inc.

所在國家/地區：波多黎各

主題：CGMP/成品制劑/摻假

摘要：在警告信中，FDA首先指出質量部門未能履行職責。公司生產用于開放性傷口的非處方消毒劑、以及貼有醫護人員使用標簽的手部消毒產品，但質量部門沒有對消毒產品生產提供充分的監督，其中的例子包括年度產品回顧的執行。此外，FDA還指出了消毒產品生產區年久失修、水系統驗證等問題。

1質量部門

質量控制單元未能履行職責，以確保所生產的消毒產品符合CGMP要求，并符合有關鑒別、規格、質量和純度的既定質量標準。

你公司生產用于開放性傷口的非處方消毒劑，以及貼有醫護人員使用標簽的手部消毒產品。你公司的質量部門 (QU) 沒有對消毒產品生產提供充分的監督。例如，未能確保以下內容：

• 對你公司的入廠成分進行充分的鑒別、純度、規格和其它適當的質量屬性檢驗。

• 為你公司的成品制劑提供充分的檢驗和適當的質量標準。

• 描述工藝驗證、調查、偏差、設備清潔和變更管理的充分程序。

• 遵守你公司正在進行的穩定性計劃。

• 年度產品回顧的執行。

你公司的質量體系不完善。如需幫助實施質量體系和風險管理方法以滿足 CGMP 法規 21 CFR 第 210 和 211 部分的要求，請參閱 FDA 的指南《藥品 CGMP 法規質量體系方法》。

作為對本函的回復：

請提供全面的評估和整改計劃，以確保你公司的 QU 獲得有效運作的權力和資源。評估還應包括但不限于：

• 確定你公司使用的程序是否健全和適當。

• 在整個運營過程中QU進行監督的規定，以評估對實踐的遵守情況。

• 在QU決定處置之前，對每批產品及其相關信息進行完整和最終審查。

• 監督和批準調查以及履行所有其它 QU 職責，以確保所有產品的鑒別、規格、質量和純度。

2生產區年久失修

對于用于生產、加工、包裝或存放消毒產品的建筑物，你們公司未能保持其清潔和衛生條件。

你公司設施的消毒產品生產區年久失修。我們的調查員觀察到設施損壞，例如生產區域的墻壁破損、有污物以及靠近開放式生產設備的積水。

作為對本函的回復，請提供你公司的糾正和預防措施 (CAPA) 計劃，以對設施和設備實施例行、警戒性的運營管理監督。該計劃應確保及時發現設備/設施性能問題，有效執行維修，遵守適當的預防性維護計劃，及時對設備/設施基礎設施進行技術升級，并改進持續管理評審的系統。

3確認與驗證缺陷

你公司未建立用于生產和過程控制的書面程序，以確保所生產的消毒產品具有其聲稱或代表擁有的鑒別、規格、質量和純度。

對于你們用于生產消毒產品的工藝，你公司尚未確保其得到驗證。此外，你公司使用水系統中的水作為生產消毒產品的成分；但是，尚未確定水系統經過充分設計、控制、維護和監控，以確保其始終如一地生產適合其預期用途的水。

你公司缺乏工藝驗證程序。工藝驗證評估工藝在其整個生命周期內的設計合理性和控制狀態。生產工藝中的每個重要階段都必須進行適當的設計，并確保原材料輸入、中間體和成品制劑的質量。工藝確認研究確定是否已建立初始控制狀態。在商業分銷之前，必須進行成功的工藝確認研究。此后，有必要對工藝性能和產品質量進行持續的警惕監控，以確保在整個產品生命周期內保持穩定的生產運營。 

有關 FDA 認為適當的工藝驗證要素的一般原則和方法，請參見 FDA 的指南工藝驗證：一般原則和實踐。

作為對本函的回復，請提供以下信息：

• 有關確保整個產品生命周期中的控制狀態的驗證項目的詳細摘要，以及相關程序。描述你公司的程序，以進行工藝性能確認，并持續監控批內和批間變化，以確保持續的控制狀態。

• 對每種上市消毒產品執行工藝性能確認(PPQ) 的時間表。

• 包括你公司的工藝性能方案，以及設備和設施確認的書面程序。

• 提供用于設計、驗證、維護、控制和監視每個生產工藝的詳細計劃，其中包括對批內和批間變化進行警戒性的監控，以確保持續的控制狀態。此外，還應包括用于設備和設施確認的計劃。對你公司的水系統設計、控制和維護進行全面、獨立的評估。

• 對于安裝和運行適當的水系統，提供徹底撲救計劃。包括穩健的持續控制、維護和監測計劃，以確保糾正后的系統設計始終如一地生產符合純化水USP 專論質量標準和適當微生物限度的水。

•關于后者，請確保水的微生物總計數限度適合你公司生產的產品的預期用途。

•詳細的風險評估，解決觀察到的水系統不合格對目前在美國分銷或到期的所有消毒產品批次質量的潛在影響。制定你公司將針對風險評估采取的行動，例如客戶通知和產品召回。

4停止消毒產品生產

我們知曉你公司承諾停止在該設施生產藥物。但是，你公司繼續注冊為生產商。在回復本函時，請說明你們是否打算在未來恢復在該設施或其它設施生產任何藥物。

如果你公司計劃恢復生產消毒產品，請確保在恢復運營之前，采取適當的糾正措施、并通知本辦公室安排會議討論。

根據我們在你公司發現的違規行為的性質，如果你公司打算恢復為美國市場生產消毒產品，我們強烈建議聘請符合 21 CFR 211.34 規定的有資質顧問，來協助你公司滿足 CGMP 要求。使用顧問并不能免除你公司遵守 CGMP 的義務。你公司的高級管理層仍負責解決所有缺陷和系統缺陷，以確保持續遵守 CGMP。

5設施中重復出現的違規行為

在之前 2010 年 10 月 13 日的無標題信函 (11-SJN-UTL-02) 以及隨后的檢查中，FDA 引用了類似的 CGMP 違規和觀察結果。屢次不合規表明高級管理人員對消毒產品生產的監督和控制不足。

本信函中引用的違規行為并非旨在成為你公司設施中存在的所有違規行為的完整清單。你公司有責任調查和確定這些違規行為的原因，并防止其再次發生或發生其它違規行為。

及時糾正任何違規行為。未能及時充分解決此問題可能會導致監管或法律行動，恕不另行通知，包括但不限于扣押和禁令。未解決的違規行為也可能阻止其它聯邦機構授予合同。

未能解決偏差也可能導致 FDA 拒絕頒發出口證書。FDA 可能會拒絕批準將你公司列為新藥申請或補充申請的消毒產品生產商，直到完全解決所有偏差并且我們確認你公司符合 CGMP。我們可能會再次檢查，以確認你公司已完成對任何偏差的糾正措施。

本信函通知你公司我們的發現，并為你公司提供解決上述缺陷的機會。收到本信函后，請在15個工作日內以書面形式回復FDA辦公室。說明自我們檢查以來，你公司所采取的措施，以糾正違規行為，并防止其再次發生。在回復本信函時，你公司可以提供更多信息供我們考慮，因為我們將繼續評估你公司的活動和實踐。如果無法在15個工作日內完成糾正措施，請說明延誤原因和完成時間表。