藥品包裝用橡膠密封件生產質量管理指南

 

1范圍

本指南適用于直接接觸藥品的包裝橡膠密封件的生產管理、質量控制和橡膠密封件使用者質量審計。藥品包裝用橡膠密封件生產質量管理按照《藥品生產質量管理規范》（2010 年修訂）附錄藥包材的規定執行，本指南對藥品包裝用橡膠密封件的生產質量管理特殊要求進行相應的規定。

 

2 規范性引用文件

下列文件中的內容通過文中的規范性引用而構成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。

中國藥典四部

國家藥品監督管理局《藥品生產質量管理規范》（2010修訂）

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄藥包材

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄無菌藥品（征求意見稿）

《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄確認與驗證

9623《藥品包裝用橡膠密封件指導原則》中華人民共和國藥典2025年版

國家藥包材標準（2015） 

T/CNPPA 3005-2019 《藥包材生產質量管理指南》

T/CNPPA3009-2020《藥包材變更研究技術指南》

T/CNPPA3025-2023《藥包材質量協議管理指南》

《上市藥品包裝變更等同性/可替代性及相容性研究指南》（T/CNPPA3019-2022） 

T/CNPPA 30**-2025《輸液容器生物負載和驗證指南》

 

3 術語和定義

下列術語和定義適用于本文件，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄藥包材中的術語和定義均適用于本指南。

3.1配料dispensing

按既定配方規定的原輔料品種及重量，采用適當的衡器進行準確稱量并放入規定容器的過程。

3.2煉膠mixing

將各種配合劑均勻分散在橡膠中，以形成一個以橡膠為介質或者橡膠與某些能和它相溶配合的組分的混合物為介質，以與橡膠不能相容的配合劑為分散相的多相分散體系的過程；簡言之，就是用混煉設備將規定的配合劑、填充劑均勻地分散于橡膠中的過程。

3.3預成型  preforming

為了能夠向硫化模具中填充材料時更容易、更均勻、更快地操作，預先把混煉膠裁斷、稱重的操作。

3.4硫化Molding

橡膠的線性大分子鏈通過化學交聯而構成三維網狀結構的化學變化過程；簡言之，就是混煉膠填充至硫化模具在熱的作用下、經過一定的時間在壓力作用下變成橡膠密封件的過程。

3.5沖邊trimming

把硫化好的膠片放入對應的沖切模具中在沖壓機上進行的操作過程，目的是把硫化后的整片橡膠密封件變成單個橡膠密封件。

3.6清洗washing

用合適的清洗用水清除橡膠密封件表面異物的過程，該過程可以與硅化、烘干和冷卻等過程進行整合。

3.7返工rework

重復部分生產過程。

3.8回料recyclablematerial

可再次使用的物料

3.9常規橡膠密封件  standardrubberclosures

僅進行初步清洗和硅化烘干的橡膠密封件，使用前仍需進行清洗和滅菌等處理、合格后方能使用。

3.10清洗待滅菌橡膠密封件   rubberclosuresreadytosteriize

使用前不需要清洗、僅需進行滅菌處理等操作的橡膠密封件。注：又稱免洗待滅菌橡膠密封件

3.11待使用橡膠密封件   rubberclosuresreadyto use

使用前不需要任何處理可以直接使用的橡膠密封件。注：俗稱免洗免滅菌橡膠密封件。

3.12外觀（缺陷）   cosmeticdefects

各工序段產生并體現于橡膠密封件成品的外觀缺陷，含不可脫落污染物。

3.13潔凈（度）cleanliness

橡膠密封件經漂洗后，可釋放出的可見與不可見微粒，含可脫落污染物。

 

4 廠房和設施

4.1 總則

生產藥品包裝用橡膠密封件的廠房設施需經驗證/確認合格后投入使用；應建立廠房設施的清潔、維護保養及必要的日常監測規程，確保廠房設施滿足藥品包裝用橡膠密封件的生產需求。企業可根據廠房設施的清潔、維護保養及必要的日常監測等結果進行風險評估后制定再驗證/確認周期。

4.2 廠區和廠房要求

4.2.1 應當根據廠房及生產防護措施綜合考慮選址。企業應有整潔的生產環境，廠區的地面、路面及運輸等不應對橡膠密封件的生產造成污染。廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。

4.2.2 橡膠密封件生產、包裝、檢驗和儲存所用的廠房和設施應便于清潔、維修和保養，以保持良好的狀態。潔凈區的內表面（墻壁、天棚、地面和門窗）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。

4.2.3 橡膠密封件各生產工序應在相應環境區域中按工藝要求進行控制，其中：

1) 一般區：配料、煉膠、預成型。

2) 控制區：硫化、沖邊生產區域為密閉空間，送風需經過濾，為防止交叉污染，可采用梯度設計。

3) D 級潔凈區：清洗，屬去污染區。

4) C 級潔凈區：常規橡膠密封件的包裝區域。

5) C級環境下的局部 A級送風：清洗待滅菌橡膠密封件內包裝區域，屬生物負荷、微粒控制區。濕熱滅菌密封件暫存區。

4.2.4質量控制實驗室

質量控制實驗室通常應當與生產區分開。當生產操作不影響檢驗結果的準確性，且檢驗操作對生產也無不利影響時，中間控制實驗室可設在生產區內。

4.2.5 倉儲

倉儲區域應保持清潔，根據物料、產品的貯存要求建立溫濕度控制標準并定期監控。倉儲區域應有足夠的空間確保物料、成品的正確接收、貯存、發放，防止污染、交叉污染、混淆和差錯。

4.3 設施

4.3.1 工藝用水系統

生產常規橡膠密封件應有純化水制備系統，生產清洗待滅菌橡膠密封件及待使用橡膠密封件應有注射水制備系統。清洗待滅菌及免洗免滅菌橡膠密封件的最后一步清洗水應為注射用水。

4.3.2 壓縮空氣系統

壓縮空氣系統設計安裝應符合國家現行的有關標準規定，滿足生產需求。與橡膠密封件最終產品接觸的壓縮空氣應經除油，除水及除菌。

 

5 設備

5.1 生產設備

生產設備一覽表，見表 1。

表 1生產設備一覽表

工序	生產設備
配料	配料設備，如切膠機、全自動（半自動）配料機 等
煉膠	煉膠設備，如密煉機、開煉機等
預成型	預成型設備，如壓延機、擠出機等
硫化	硫化設備，如平板硫化機、注射成型硫化機等
沖邊 （如有）	沖邊設備，如沖邊機等
缺陷品識別	燈檢、自動檢查設備，如自動視覺檢測機、金屬 檢測機等
清洗	清洗設備，如預洗裝置、清洗烘干機
包裝	自動包裝機等
滅菌 （如有）	滅菌設備，如濕熱滅菌柜、輻射滅菌機等

 

5.2 設備管理

關鍵設備在投入使用前，需經過確認；使用過程中，根據風險評估結論制定再驗證周期。橡膠密封件生產及檢驗設備儀器應做好相應的校準和檢定。

5.3 模具管理

 

6 確認與驗證

橡膠密封件硫化與沖邊模具應編號進行分類管理，并根據模具材質的特點與工藝要求，進行全生命周期管理。

6.1 原則

6.1.1 企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制，如涉及可能改變橡膠密封件的功能性、安全性、密封性及無菌性的變更時。

6.1.2確認和驗證的范圍和程度應根據風險評估的結果確認。

6.1.3確認與驗證應當貫穿于產品生命周期的全過程。

6.2 確認與驗證管理

確認與驗證的管理參照《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄確認與驗證的要求進行。

 

7供應商及物料管理

7.1 供應商管理

橡膠密封件的物料變更或引入新物料時，應經過相應評估流程，建立合格供應商名單及質量檔案。供應商的變更應履行變更程序，并進行必要的評估審計、驗證。根據物料變更風險程度及評估結果， 采取必要措施，必要時告知客戶并更新法規登記。

7.2 物料管理

7.2.1 橡膠密封件的物料包括橡膠、填充劑、硫化劑、著色劑、生產助劑、包裝材料等。根據對產品質量影響的風險程度確立物料的管理等級。

7.2.2 入庫接收：確認品名、數量、規格、批號等信息與要求一致。

7.2.3 儲存管理

7.2.3.1 應根據物料的貯存條件、性質特征、管理要求進行分類儲存。

7.2.3.2 不合格物料應有明顯狀態標識、獨立區域或其他有效手段避免進入生產工序。

7.2.4 出庫發放：確認質量狀態，品名、數量、規格、批號、有效期等信息與要求一致，遵守先進先出和近效期先出的原則。

 

8 產品設計與開發

8.1 產品設計與開發策劃

8.1.1 質量源于產品設計，體現于產品關鍵質量要求，詳見附錄 A藥品包裝用橡膠密封件生命周期各階段與關鍵質量要求關聯表。

8.1.2 應當建立橡膠密封件設計與開發部門，并配備足夠的人員、設備與設施資源。

8.1.3 應當建立橡膠密封件開發管理規程，橡膠密封件開發的過程記錄應當予以保存。橡膠密封件新規格、新工藝、新原輔料、新配方等設計與開發，應當明確工作流程、工作職責、工作標準、計劃，并需評審、確認等管理要求。

8.1.4 橡膠密封件設計與開發完成時，設計開發部門應當向橡膠密封件生產部門、質量控制部門轉移相關的產品開發技術標準、工藝規程、物料質量標準等相關技術文件，由質量部門會同相關部門對正式生產階段的生產工藝規程、批生產記錄、生產過程控制標準、質量標準進行審核。

8.2 產品設計與開發確認、驗證與評審

8.2.1 根據確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，經審核、批準。確認或驗證工作完成后，形成驗證報告，經審核、批準。確認或驗證的結果和結論（包括評價和建議）應有記錄并存檔。

8.2.2 在橡膠密封件產品設計與開發不同階段的評審內容，應當包括以下內容：

a) 產品的質量特性滿足預定的產品質量標準；

b) 產品的生產工藝、操作方法、質量標準與檢測方法的有效性、適宜性；

c) 設計與開發階段中出現的變更措施實效性；

d) 是否需要進行改進及相應措施等內容。

 

9生產管理

9.1 批次劃分、批號制訂及批生產記錄

9.1.1 應當建立劃分產品生產批次的操作規程，生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。

9.1.2 應當建立編制橡膠密封件批號和確定生產日期的操作規程。每批產品均應當編制唯一的批號。

9.1.3 橡膠密封件是連續化規模生產，其產品和工藝具有多樣性和連續性，其批次劃分可能會有多種方式。橡膠密封件批次劃分可按照同一配方，同一規格，同一工藝在連續生產周期中生產出來的一定數量的橡膠密封件為一批，提供給客戶的一個商業批可由一個或多個生產批組成。可采用亞批，所有批及亞批可追溯。

9.1.4 批量：按照分批原則，連續生產時間段內生產的產品數量。

9.1.5 每批產品均應當有相應的批生產記錄，可追溯該批產品的生產歷史以及與該批產品質量有關的情況。

9.2 物料傳遞管理

進入配料區的原輔料，應確保外包裝無可掉雜質、污染物，必要時應脫外包裝后進入車間。進入潔凈區的物料，應脫去外包裝，不能脫外包裝的物料，應進行清潔或消毒后通過傳遞窗進入潔凈生產區。

9.3 生產過程

9.3.1 配料

按照配方規定的原輔料品種及用量，采用適當的衡器進行稱量，按先后順序放入規定容器中。為防止原輔料受潮，開袋原輔料及時封口；所配的物料及時煉膠。

9.3.2 煉膠

將稱量好的各種物料按照工藝要求的順序，在密煉機內進行混合，控制時間、壓力、溫度，將混合后的混煉膠通過開煉機開煉，進一步將物料分散均勻，保證混煉膠質量的均一性。

9.3.3 預成型

混煉膠經擠出、冷卻、壓片，，依據橡膠密封件規格及相應的硫化模具制成定長、定寬、定重的膠片。預成型膠片要求平整、無破損等，裁切的膠片進行物理隔開。注：適用于模壓硫化成型。

9.3.4 硫化

9.3.4.1將加工好的預成型膠片，放入已設定好時間、溫度、壓力的硫化設備中進行硫化。硫化首模橡膠密封件需確認（主要確認首模硫化膠片的外觀、冠厚尺寸）。

9.3.4.2 橡膠密封件成型工藝分類見表 2。

表 2橡膠密封件成型工藝分類

 

9.3.4.3 以上產品使用的工藝介質均需經評估。涂膜、鍍膜主要起潤滑作用。

9.3.5 沖邊

9.3.5.1 硫化好的膠片，進行沖邊處理，必要時涂抹沖邊潤滑劑，除去廢邊，形成單個橡膠密封件。

9.3.5.2 首模沖切前需對沖邊模具進行清潔處理，避免沖邊橡膠密封件交叉污染。

9.3.6 清洗、包裝

9.3.6.1將一定量的待清洗橡膠密封件裝入清洗設備，通過工藝用水（如純化水）和添加清洗劑（必要時），使橡膠密封件滿足客戶使用要求。9.3.6.2 橡膠密封件清洗工藝分類見表 3。

表 3橡膠密封件清洗工藝分類

 

9.3.7 待使用橡膠密封件要求

9.3.7.1 待使用滅菌橡膠密封件應符合無菌藥品有關密封件相關要求并按規定執行。

9.3.7.1 應建立滅菌的驗證文件，滅菌驗證結果應記錄并保存。

9.3.7.2 待使用滅菌橡膠密封件，應確保滅菌過程符合要求。

9.3.7.3 應對每批待使用橡膠密封件所用的滅菌過程參數進行記錄并保存，以便追溯。

9.3.7.4 待使用橡膠密封件的包裝應清潔、無破損，運輸中應防止污染、損壞。9.4工藝規程

9.4.1 建立相應的生產工藝規程。應根據風險評估結論制定再驗證周期。

9.4.2 橡膠密封件生產和包裝均應按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄，以確保橡膠密封件達到規定的質量標準，并符合藥包材登記備案要求。

9.4.3 工藝規程的內容至少應當包括：

A. 產品配方：產品名稱或代碼；

B. 生產操作要求：

對配料、煉膠、預成型、硫化、沖邊、清洗（包括清洗劑、硅油）、包裝等工序、試劑和所用關鍵設備的信息；

主要生產步驟和工藝參數信息（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、時間、溫度；清洗過程轉速、清洗溫度、清洗劑種類和用量、硅油種類和用量、干燥時間和溫度等）；

中間控制方法及標準；

包裝產品的貯存要求，包括外包裝、標簽及特殊貯存條件。

9.5 生產過程控制

關鍵工序主要控制項目，見表 4。

表 4關鍵工序描述及主要控制項目一覽表

 

9.6 回料

硫化后半成品、沖邊后封模邊料不得作為回料再次使用；未硫化半成品可作為回料且需建立回料使用管理制度。

9.7 不合格品管理

應當建立不合格品控制程序，不合格的原材料、半成品、成品應得到控制。

9.8 待使用橡膠密封件的生產質量管理要求

9.8.1 基本要求

9.8.1.1待使用橡膠密封件的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、微粒和細菌內毒素/熱原的污染，并遵循以下要求：

（一）待使用橡膠密封件的生產必須嚴格按照經驗證的方法及規程進行，以保障產品的無菌性。無菌藥品生產用廠房、設施、設備應當經過確認或驗證，并保持持續的驗證狀態。

應當考慮使用適當的技術（如限制進入屏障系統（RABS）、隔離器、機器人系統），以加強對產品的保護，使其免受人員、物料和周圍環境等潛在的微生物、微粒和細菌內毒素/熱原的外來污染源的影響，并考慮使用快速/替代方法和連續監測系統，以快速檢測環境和產品中的潛在污染物。

（二）人員應當具備足夠的資質和經驗，經過培訓，掌握行為規范，并在生產、包裝和發運過程中重點關注待使用橡膠密封件的保護。

（三）應當對物料進行充分的控制和檢驗，確保其微生物負荷和細菌內毒素/熱原水平適合其預定用途。

（四）產品的無菌或其他質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。

9.8.1.2應當按照質量風險管理的原則對工藝、設備、設施和生產活動進行管理，從而主動識別、科學評估和控制潛在質量風險，以確保產品免受微生物、微粒和細菌內毒素/熱原污染。

9.8.1.3企業應當建立污染控制策略（CCS），確定所有關鍵控制點，并評估待使用膠塞密封件質量管理、風險控制以及監測措施的有效性。CCS 的綜合策略應當能夠建立有效的污染預防保障措施。 CCS 應當經過審核并適時更新，以持續改進生產和控制方法，其有效性應當定期評估。現有控制系統如有效并受控，可以不作替換，但應當納入 CCS 中，并闡明各系統的相互關聯關系。

9.8.1.4降低微生物、微粒和細菌內毒素/熱原等污染風險所采取的控制措施通常包括一系列相互關聯的活動，可分別進行評估、控制和監測，但應當綜合考慮其整體有效性。

9.8.1.5 應當根據充分的技術和工藝知識制定 CCS，CCS中考慮的要素應當至少包括：

（一）廠房和工藝的設計。

（二）設施和設備。

（三）人員。

（四）公用系統。

（五）原輔料控制（包含過程控制）。

（六）產品容器和密封系統。

（七）供應商的批準（關鍵物料和關鍵服務的供應商，包括提供組件和一次性使用系統（SUS）滅菌等服務的供應商）。

（八）委托活動（如委托滅菌服務）的管理及溝通。

（九）工藝相關的風險管理。

（十）工藝驗證。

（十一）滅菌工藝驗證。

（十二）預防性維護。

（十三）清潔和消毒。

（十四）監測系統。

（十五）糾正措施和預防措施。

（十六）基于上述信息的持續改進。

9.8.1.6制定 CCS 應當全面考慮，并持續更新和定期回顧，必要時應當對質量體系進行更新。現有體系如發生變更，應當在變更執行前后評估其對 CCS 的影響。

10變更控制

10.1 產品開發階段變更控制

當設計和開發階段后發生變更時，在執行變更時應對受影響的生產與質量管理文件進行評審和修改

10.2 產品上市后變更控制

當用于上市藥品橡膠密封件后發生變更時，應參照《藥包材變更研究技術指南》T/CNPPA 3009及相關的法規指南開展相關研究，風險識別及評估，根據評估結論按照法規要求上報。根據《藥品生產質量管理規范（2010     年修訂）》附錄藥包材要求通知用戶，必要時按照質量協議要求確定實施時間及開展質量審計。

附錄A

（資料性）

藥品包裝用橡膠密封件生命周期各階段與關鍵質量要求關聯表

 

附錄B

（資料性）

常見關鍵變更案例及研究推薦