定義/概念

 

藥品包裝系統：指容納和保護藥品的所有包裝組件的總和，包括直接接觸藥品的包裝組件和次級包裝組件。

 

包裝系統密封完整性（Package Integrity），也稱為容器密封完整性（Container Closure Integrity, CCI）：指包裝系統防止內容物損失、微生物侵入以及氣體（氧氣、空氣、水蒸氣等）或其他物質進入，保證藥品持續符合安全與質量要求的能力，是確保藥品在有效期內安全和理化質量穩定的關鍵指標。

 

包裝系統密封完整性測試（Container Closure Integrity Test, CCIT）：指包裝系統存在破裂或縫隙的泄露檢測（包括理化或微生物檢測方法），一些檢測可以確定泄露的尺寸和/或位置。

 

最大允許泄漏限度（Maximum allowable leakage limit, MALL）：指產品包裝所能允許的最大泄漏率或泄露尺寸。如果一個包裝系統的泄漏不超過其最大允許泄漏限度，則認為該包裝系統密封性良好。即在該泄漏率或泄露尺寸下，不存在任何影響產品安全性和質量的泄露風險，可保證產品在貨架期內及使用過程中符合相應的理化及微生物質量要求。

 

相關法規：

 

2008年2月

 

美國FDA發布工業指南<Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products>

 

2016年8月

 

美國藥典通則<1207  Package Integrity Evaluation — Sterile Products>生效

 

2020年10月

 

藥品審評中心發布《化學藥品注射劑包裝系統密封性 研究技術指南（試行）》

 

藥品審評中心發布《化學藥品注射劑生產所用的塑料組件系統相容性研究技術指南（試行）》

 

2021年5月

 

PDA發布第86號技術報告<Industry Challenges and Current Technologies for Pharmaceutical Package Integrity Testing>

 

2024年6月

 

國家藥典委公示《9628無菌藥品包裝系統密封性指導原則公司稿（第二次）》

 

CCIT檢測方法

 

CCIT檢測方法主要有兩種類型：概率性檢測方法和確定性檢測方法。前者包括：示蹤液試驗法（色水法）、示蹤氣體試驗法（嗅探模式）、液下氣泡試驗法及微生物侵入挑戰法；后者包括：真空衰減法、壓力衰減法、高壓放電法、激光頂空分析法、示蹤氣體試驗法（真空模式）及質量提取試驗法等。

 

1.色水法 

原理：將待測樣品浸沒在示蹤液體中或者將裝有示蹤液的待測包裝浸沒在不含示蹤物質的液體中，按預定壓力和時間抽真空，保持一定時間后，釋放真空。檢查待測樣品中是否有示蹤物質侵入或者是否有示蹤物質逸出待測包裝。

 

檢測限：5.0 µm ~ 10.0 µm

 

適用包裝：能夠耐受液體浸沒的剛性包裝或有包裝約束機制的柔性包裝；內容物須與示蹤液兼容，且不得堵塞泄露孔徑。

 

2.微生物侵入挑戰法 

 

原理：待測樣品填充無菌促生長的培養基，將樣品按預定時間浸沒在一定濃度的菌懸液中。按預定的時間暴露到預定的真空條件下，然后釋放真空，按預定時間保持浸沒在常壓下。將樣品放置在促生長的條件中培養，檢查包裝內容物是否有微生物生長。也可以將浸沒的待測樣品暴露到正壓條件，或多個真空/壓力循環條件。待測樣品中可見挑戰微生物的生長，則說明包裝存在不小于檢測限的泄漏。

 

檢測限：5.0 µm ~ 10.0 µm

 

適用包裝：能夠耐受液體浸沒的剛性包裝或有包裝約束機制的柔性包裝；泄漏位置存在液體；介質或產品能支持微生物生長。

 

3.液下氣泡試驗法 

 

原理：待測樣品浸沒于水中后向樣品內部施加預定水平的空氣壓力，或將待測樣品浸沒在含水的真空腔體中，抽取指定水平的真空度。觀察是否有連續氣泡逸出。氣泡大小和釋放速度可以反映相應的泄漏尺寸。

 

檢測限：5.0 µm ~ 10.0 µm

 

適用包裝：能夠耐受液體浸沒的剛性包裝或有包裝約束機制的柔性包裝；泄漏位置必須有氣體存留；內容物不得覆蓋進行泄漏測試的包裝表面。

 

4.示蹤氣體試驗法（嗅探模式） 

 

原理：將待測樣品完全或部分充滿示蹤氣體，通過連接在示蹤氣體分析儀器（如氦質譜）上的真空吸槍掃描外包裝表面來檢查是否存在泄露。

 

檢測限：0.1 µm ~ 1.0 µm

 

適用包裝：示蹤氣體必須能夠接近包裝表面以進行泄漏測試；包裝的示蹤氣體滲透有限，以免對泄漏結果產生干擾。

 

5.真空衰減法 

 

原理：將待測樣品置于適配的腔體中，抽真空后將測試腔體與真空源隔離。經過短時間的平衡后，測試絕對壓力和壓差變化。壓差變化超過設定閾值，則說明包裝存在不小于檢測限的泄漏。

 

檢測限：1.0 µm ~ 5.0 µm

 

適用包裝：剛性包裝或有包裝約束機制的柔性包裝；泄漏部位必須有氣體或液體存留；不適用含顆粒物的混濁液或乳狀液及微頂空高粘度的液體樣品。

 

6.壓力衰減法 

 

原理：待測樣品配備有內部壓力監控裝置，并接入干燥空氣或惰性氣體壓力源。待測樣品加壓到預定壓力后，將壓力源和待測樣品隔離，按預定時間監測壓力衰減。壓力衰減超過設定閾值，則說明包裝存在不小于檢測限的泄漏。

 

檢測限：1.0 µm ~ 5.0 µm

 

適用包裝：剛性包裝或有包裝約束機制的柔性包裝；泄漏部位必須有氣體存留。

 

7.高壓放電法 

 

原理：通過電極將部分或全部待測樣品暴露到高頻高壓低電流中，當檢測到電流峰值超過設定閾值時，提示樣品存在泄漏。

 

檢測限：1.0 µm ~ 5.0 µm

 

適用包裝：剛性或柔性包裝；液體不易燃且比包裝更具導電性；泄漏位置有內容物存在。

 

8.激光頂空分析法 

 

原理：激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽、氧或二氧化碳分子對激光有吸收，激光吸收量和對應的物質含量成正比。當激光吸收量超過設定閾值時，提示樣品存在泄漏。

 

檢測限：< 0.1 µm

 

適用包裝：允許激光透過的透明剛性或柔性包裝；氣體體積、路徑長度和內容物必須與儀器的檢測能力兼容；氧、二氧化碳、水蒸氣、內壓低的產品。

 

9.示蹤氣體試驗法（真空模式） 

 

原理：將待測樣品全部或部分填充示蹤氣體后置于真空腔體里，將測試腔體抽真空。通過檢測逸出的示蹤氣反映樣品是否存在泄漏。

 

檢測限：< 0.1 µm

 

適用包裝：能夠耐受高真空條件的剛性或有包裝機制約束的柔性包裝；包裝的示蹤氣體滲透有限，以免對泄漏結果產生干擾。

 

10.質量提取試驗法 

 

原理：待測樣品放置在測試腔體中，抽真空以達到預定的真空度水平，將測試系統和真空源隔離，然后測試絕對壓力、壓力衰減率和/或氣體質量流量。測試結果超過設定閾值，則提示樣品存在泄漏。

 

檢測限：1.0 µm ~ 5.0 µm

 

適用包裝：剛性或有包裝機制約束的柔性包裝；泄漏部位必須有氣體或液體存留；無顆粒物堵塞泄漏路徑；固體藥品有一定的頂空空間。

 

文獻報道的檢測限級別

 

 

 

CCI檢測方法的選擇和驗證

 

任何一種獨立的CCI檢測方法都很難適用于所有類型包裝系統的密封性測試。產品內容物的理化性質不同，適用的CCI檢測方法也會有所不同。此外，產品包裝的結構設計、包裝材料類型、系統密封類型以及最大允許泄露限度等均會影響CCI檢測方法的選擇。

 

系統包裝一致但內容物不同，選擇的CCI檢測方法可能不同；產品內容物一致，包裝系統的結構不同，適用的CCI檢測方法也可能不同。CCI檢測通常優先選擇能檢測出產品MALL的確定性方法，但多數情況下，產品的實際MALL值不明確或方法檢出限明顯高出MALL值，則需要選擇兩種方法（通常選擇微生物侵入挑戰法與一種理化檢測方法）進行比較，證明理化檢測方法的靈敏度優于微生物侵入挑戰法。

 

CCI檢測方法在用于常規測試前應通過適當的方法學驗證，以證明對特定的包裝系統和內容物，所選CCI檢測方法可以滿足預期的檢測靈敏度和檢測目的。CCI檢測方法不同，預期目的不同，需要評估考察的驗證參數也會有所不同。

 

專屬性：存在可能干擾因素時，準確區分包裝是否存在泄露的能力

 

準確度：正確區分檢測限以下尺寸漏孔和以上尺寸漏孔的能力

 

檢測限（LOD）：能夠可靠檢出的最小泄露尺寸

 

定量限（LOQ）：測試結果符合準確度和精密度要求的最小泄露尺寸

 

范圍：測試結果滿足準確度和精密度要求的最小泄露尺寸和最大泄露尺寸的區間

 

耐用性：在方法參數有微小變化時，方法仍能準確識別泄露的能力