浸出物（Leachables）和析出物（Extractables）的驗證與實驗是制藥、醫療器械和食品等行業中一次性系統（Single-Use Systems, SUS）和包裝材料的關鍵質量控制環節。浸出物和析出物可能對產品質量、安全性和有效性產生重大影響，因此需要進行系統的研究和驗證。

隨著一次性系統的廣泛應用，人們開始關注其可能導致的安全風險，法規監管部門和制藥企業都希望有清晰完整的數據用以說明一次性系統使用過程中可能引入的可提取物（Extractables）以及浸出物（Leachables）的情況。

注：

析出物（Extractables）：在極端條件下（如高溫、強溶劑、長時間接觸），從材料中釋放出的化學物質。通常通過實驗室模擬實驗進行檢測。

浸出物（Leachables）：在實際使用條件下，從材料中遷移到產品中的化學物質。通常通過實際工藝條件下的實驗進行檢測。

由于聚合物材質的SUS組件在生產過程中，會用到許多不同類型的添加組分，這些組分在與工藝液體接觸過程中，會釋放出來，對最終的藥品產生潛在的影響。生物制藥企業必須證明，進入生產和最終醫療產品中的塑料相關浸出物濃度不得超過法規限制。 因此，實施可提取物與浸出物測試 - Confidence，確保在生物制藥中安全采一次性使用系統，以確保產品質量和患者安全。

為了確保藥品的質量，工藝的性能，病人的安全，也是為了滿足法規監管的期望。目前法規對藥品包裝材料，醫療器械和生產工藝設備等均有要求進行可提取物與浸出物研究，法規對于藥包材和醫療器械的E&L（可提取物&浸出物）要求是更早的，相應的要求也是更加明確的。與傳統的不銹鋼生產工藝類似，SUS 在使用時也需要在風險評估的基礎上進行相應的DQ（設計確認）、IQ（安裝確認）、OQ（運行確認）、PQ（性能確認）以及工藝及產品驗證；但由于材料以及使用參數上的差異，兩者在驗證過程中也有一些不同。

一次性系統SUS浸出物和可提取物的驗證與實驗通常包括以下幾個關鍵步驟：

一、風險評估：首先要識別一次性組件是否與工藝流體直接接觸，以及接觸的流體是否進入最終藥品。對于復雜的生物藥生產流程，不同工藝階段使用的組件類別、接觸的工藝流體、溫度和時間等參數不同，需參考BPOG或 USP<1665> 建立風險評估模型，確定工藝組件的風險級別。例如，對于直接接觸藥品且后續無清除或稀釋步驟的終端除菌過濾器，通常屬于中高風險。

二：可提取物研究：選擇模型溶劑：應能模擬實際工藝料液的理化性質，如pH 值、極性或離子強度等。

確定提取條件：采用動態提取方式，如振蕩或循環。影響可提取物數據的因素包括滅菌方法、是否預沖洗、接觸時間、接觸溫度、接觸面積與溶劑體積之比等。一般需在比實際操作更嚴苛的條件下進行，如增加接觸時間、提高溫度、使用更強的溶劑等。

分析方法：對于低風險的SUS組件，需完成藥典相關測試，如生物相容性（USP<87>&<88>）、材料的USP<661 > 測試等，以及采用 50% v/v 乙醇 / 水溶液提取后，進行紫外（UV）、不揮發性殘渣（NVR）等基礎化學檢測。對中高風險組件，還需分析可提取物中的有機物概況，必要時考察無機元素，常用分析手段包括頂空進樣氣相色譜 - 質譜聯用（HS - GC - MS）、氣相色譜 - 質譜聯用（GC - MS）、液相色譜 - 質譜聯用（LC - MS）、電感耦合等離子體 - 質譜 / 發射光譜法（ICP - MS/OES）等。

三、方法學驗證：參考CDE、ICH和 USP 等法規中關于分析方法驗證的指導原則，對所使用的分析方法進行驗證，驗證項目包括專屬性、線性、精密度、準確度、范圍、檢測限和定量限等。由于 E&L 研究相當于雜質分析，在分析檢測前無法完全確定會釋放哪些物質，通常先采用半定量掃描法。當發現高風險物質時，需采用經過驗證的定量分析法對其進行準確分析檢測。

四、浸出物研究：一般在可提取物數據表明工藝設備存在較大干擾或安全風險時，或對于高風險工藝階段（如終端制劑生產工藝階段），需要開展浸出物研究。浸出物研究使用真實藥物產品，在常規工藝條件或加速條件下進行實驗。研究中需重點關注可提取物研究中發現的高風險物質，同時采用半定量掃描法對超出可提取物范圍的物質進行分析。

五、毒理學安全性評估：對所有超出分析評價閾值（AET）的可提取物/ 浸出物，結合該物質的毒理學數據及實際生產工藝進行安全性評估。對于未獲得毒理學數據的物質，可由具有資質的毒理學家進行評估，以確定其是否會對人體產生危害。若評估結果顯示某個組件不適合藥品生產使用，應考慮更換組件供應商、增加預處理工序或變更工藝參數后重新進行 E&L 評估。

下面，分享一下詳細的驗證與實驗

1：目的

確保產品安全性：評估浸出物和析出物是否對患者或消費者造成潛在風險。

符合法規要求：滿足FDA、EMA、ICH等監管機構的要求。

支持材料選擇：為一次性系統或包裝材料的選擇提供科學依據。

降低質量風險：避免因浸出物或析出物導致的污染或產品失效。

2：驗證與實驗的步驟

風險評估與實驗設計：根據材料的用途、接觸條件（如溫度、pH、溶劑）和產品特性，設計實驗方案。確定需要檢測的目標化合物（如有機化合物、無機離子、顆粒物等）。

析出物研究（Extractables Study）：實驗條件：使用極端條件（如高溫、強溶劑）加速材料中化學物質的釋放。

3：分析方法：

氣相色譜-質譜聯用（GC-MS）：檢測揮發性有機化合物（VOCs）。

液相色譜-質譜聯用（LC-MS）：檢測半揮發性和非揮發性有機化合物。

電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）：檢測無機元素。

結果分析：識別和量化析出物，建立析出物數據庫。

4：浸出物研究（Leachables Study）：

實驗條件：模擬實際使用條件（如工藝溫度、接觸時間、溶劑類型）。

分析方法：與析出物研究類似，但需考慮實際工藝條件的影響。

結果分析：識別和量化浸出物，評估其安全性。

5：毒理學評估（Toxicological Assessment）：根據浸出物的種類和濃度，評估其對人體健康的潛在風險。參考ICH Q3C、ICH Q3D等指南，確定可接受限值（如每日允許暴露量，PDE）。

6：驗證與報告：

驗證分析方法的準確性、精密度和靈敏度。

撰寫研究報告，提交監管機構審查。

7：關鍵挑戰

復雜樣品的分析：樣品基質復雜，可能干擾目標化合物的檢測。

低濃度檢測：浸出物和析出物的濃度通常較低，需要高靈敏度的分析方法。

法規符合性：不同國家和地區的法規要求可能不同，需確保實驗設計符合相關指南。

時間與成本：浸出物和析出物研究通常耗時較長，成本較高。

8：常用法規與指南

FDA：《Container Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics》

EMA：《Guideline on Plastic Immediate Packaging Materials》

ICH：ICH Q3C（殘留溶劑指導原則）、ICH Q3D（元素雜質指導原則）

USP：USP <1663>（Extractables Assessment）、USP <1664>（Leachables Assessment）