粒度分布，是制藥過程中非常重要的質量指標，對于藥物制劑的生產可行性和產品性能有著顯著的影響。

首先，粒度分布的合理控制可以提高藥品的生產可行性。據國家藥品監督管理局藥品審評中心的研究人員的分析，在制藥過程中，顆粒大小不同會影響材料的流動性、混合均勻度以及成型壓力等質量指標或生產參數，從而進一步影響產品的生產可行性。           

其次，粒度分布與產品性能密切相關。顆粒較小會導致表面積增大，從而使得藥品溶解度更高，吸收更快且更徹底，但同時也可能引發顆粒聚集、崩解不良等問題；顆粒較大則有助于減少顆粒聚集、保持穩定性，但可能導致疏松性差、難以混合等問題。因此，只有在對粒度分布進行全面有效的控制后，才能生產出合格的高質量藥品。

原料藥的粒度和粒度分布

原料藥的粒度是制劑開發中的關鍵物料屬性，對藥物的粉體學特性、制劑的均勻性、原料藥和制劑的化學穩定性以及制劑的溶出性能產生影響，進而影響制劑在人體內的釋放和吸收，最終影響制劑的生物利用度和藥物療效。

隨著藥物顆粒尺寸的減小，相應地會引發粉體學相關問題。顆粒尺寸的減小會增加粉體之間的分子引力和靜電作用力，使得顆粒更容易聚集成團，增加黏結性，同時休止角也增大，從而導致粉體的流動性下降。

原料藥的粒度和粒度分布也會影響制劑的含量均勻性。特別是對于小規格制劑而言，其粉體混合不均勻的風險更高。已有研究證明，原料藥的粒度是對生產工藝穩定性影響最大的關鍵質量屬性。

輔料的粒度和粒度分布

輔料作為制劑的重要組成部分，也從諸多方面影響著產品質量。尤其對于緩控釋制劑中的關鍵輔料，其粒度、微觀形態等可能影響粉體的流動性、可壓性，甚至影響緩釋制劑的釋放行為。

羥丙甲纖維素(hypromellose，HPMC)常作為緩控釋制劑的功能性輔料。有研究表明，HPMC顆粒大小的調整可能存在“閾值效應”，對某些制劑而言，當HPMC顆粒大小超過關鍵閾值時，其影響表現為更快的體外藥物釋放速度和明顯變化的藥物釋放機制。

粒度分布對制劑工藝的影響

口服固體制劑常用的生產工藝有粉末直壓、干法制粒和濕法制粒。

粉末直壓工藝只涉及物料混合和直接壓片兩個步驟，生產過程簡單、節能省時，同時降低工藝條件對產品質量的風險，但對原料藥和輔料的相關性質要求更高。這些性質不僅僅要滿足工藝的生產需求，還需要在生產過程中保持一致。為確保粉體具有適當的密度、流動性以及可壓性，粒度、粒度分布等控制顯得更加重要。

例如，在混合不同組分時，如果顆粒的大小差異顯著，可能導致混合物料分層現象。即使最終混合物的均勻度符合標準，但在后續的轉運、儲存或壓片過程中，仍可能發生物料分層或結團現象。為保證生產過程中物料狀態的一致性，有必要對關鍵物料制定粒度控制標準。

制粒工藝本質上是將分散的粒子制備成更大顆粒的過程，原料藥與輔料的粒子在一定程度上可以經過“改造”，相較于粉末直壓工藝，制粒工藝對原輔料的性質更具有包容性。然而，與此同時也增加了工藝條件對產品質量帶來的相關風險。后續的壓片過程直接受制粒顆粒的影響，包括顆粒的流動性、可壓性，以及與產品性能相關的藥物溶出度和生物利用度等，均與顆粒粒度分布、孔隙率等性質相關。    

美國食品藥品監督管理局(FDA)頒布的《Guide to Inspection of Oral Solid Dosage forms:Pre/Post Approval Issues for Development and Validation》中曾指出，顆粒的粒度分布是判斷制粒工藝批間一致性的重要物理參數，尤其對于臨床批次和商業生產批次的對比，或是生產工藝變更前后樣品的對比，粒度分布數據是證明工藝的穩健性和產品質量可比性的重要依據。

《美國藥典》(USP)43<711>中規定，當藥物的顆粒大小分布較為均勻時，可以通過粒度分布來代替溶出度的測定，間接證明了顆粒的粒度分布對產品質量和有效性的影響。

小結

藥物粉體的粒度分布可以極大地影響藥物的生產可行性（如流動性、壓縮性、均勻性、穩定性等）和產品性能（如溶解度、生物利用度等），因此，粒度分布被認為是實現藥品目標質量指標(QTPP)的關鍵物質屬性。

資料來源：

口服固體制劑粒度和粒度分布相關問題探討，何馳宇等，國家藥品監督管理局藥品審評中心，藥學研究2023