美國(guó) FDA 藥品審評(píng)與研究中心（CDER）在最新一期的科學(xué)聚焦中介紹了使用致癌效力分類方法（Carcinogenic Potency Categorization Approach，CPCA）來確定藥品中 N-亞硝胺雜質(zhì)的推薦可接受限度。

2024 年 8 月發(fā)布的最新修訂版《亞硝胺雜質(zhì)》指南更好地整合了 N-亞硝胺雜質(zhì)的整體評(píng)估和處理，這也與 2023 年 8 月發(fā)布的《亞硝胺藥物成分相關(guān)雜質(zhì) (NDSRI) 的推薦可接受攝入量限度》指南保持一致。FDA 利用 CDER 科學(xué)聚焦來介紹新型亞硝胺可接受攝入量限度的必要性，以及指南中推薦的方法是如何制定的。

NDSRI 是一組 N-亞硝胺雜質(zhì)，與許多藥品中使用的藥物成分具有結(jié)構(gòu)關(guān)系。N-亞硝胺作為一組分子具有潛在致癌性，因此藥品中存在 N-亞硝胺雜質(zhì)會(huì)對(duì)使用該藥物的患者構(gòu)成潛在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。申請(qǐng)人必須對(duì)藥品的這種風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，對(duì)藥品中可能形成的 N-亞硝胺雜質(zhì)進(jìn)行一定程度的接受或拒絕，以了解產(chǎn)品是否安全，或者是否必須進(jìn)行更改以使產(chǎn)品對(duì)患者繼續(xù)使用是安全的。

由于 NDSRI 與許多藥物物質(zhì)具有結(jié)構(gòu)關(guān)系，因此人們對(duì)它們知之甚少，包括幾乎沒有安全數(shù)據(jù)可用于設(shè)定可接受的攝入量限度。亞硝胺雜質(zhì)評(píng)估還導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)了其它新型亞硝胺雜質(zhì)，這些雜質(zhì)幾乎沒有或根本沒有安全數(shù)據(jù)。人們嘗試推導(dǎo)一種結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系方法來識(shí)別具有已知安全數(shù)據(jù)的替代化合物以評(píng)估新型雜質(zhì)，但對(duì)可接受的替代物的解釋有很多種，這也導(dǎo)致對(duì)可接受攝入量限度的看法不同。FDA 和其它國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過制定致癌效力分類方法 (CPCA) 解決這一難題。

CPCA 方法使用亞硝胺雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過分配給反映致癌風(fēng)險(xiǎn)的5個(gè)預(yù)測(cè)效力類別中的1個(gè)來推薦可攝入量限度。CPCA 是基于代謝活化的 α-羥基化機(jī)制是許多亞硝胺觀察到的強(qiáng)致癌反應(yīng)的原因的知識(shí)。因此，應(yīng)考慮亞硝胺中 α-氫的數(shù)量和分布以及其它活化和滅活特征（分別與致癌力增加或降低相關(guān)的分子亞結(jié)構(gòu)）。

根據(jù) FDA 的描述，CPCA 是使用一組 81 種亞硝胺雜質(zhì)作為訓(xùn)練集開發(fā)的，其中識(shí)別了分子的激活和失活特征，然后分配了一個(gè)評(píng)分方案，用于將它們分為五個(gè)效力類別，并使用訓(xùn)練集的現(xiàn)有安全數(shù)據(jù)為每個(gè)類別分配可接受的攝入量限值。然后，可以根據(jù)雜質(zhì)中存在的結(jié)構(gòu)模式將未知雜質(zhì)與同一組激活或失活特征進(jìn)行比較，以將其歸入使用訓(xùn)練集定義的五個(gè)類別之一。《NDSRI 的推薦可接受攝入量限度》指南中提供了方法流程圖（見下圖）。申請(qǐng)人可以查看 N-亞硝胺雜質(zhì)中存在的每個(gè)結(jié)構(gòu)特征，以將雜質(zhì)歸入五個(gè)類別之一，并且該類別的可接受攝入量限值便可作為該 N-亞硝胺雜質(zhì)的限度。

預(yù)測(cè)亞硝胺結(jié)構(gòu)的致癌效力類別及其相關(guān)推薦的可攝入限度的CPCA流程圖。*可攝入限度為18 ng/天或26.5 ng/天，取決于監(jiān)管區(qū)域。

CPCA 考慮了亞硝胺中多種特征的相對(duì)活化和滅活效應(yīng)，并綜合使用這些信息來生成致癌效力預(yù)測(cè)并推薦可攝入限度，無需專門的軟件即可快速應(yīng)用。與基于單一對(duì)照品確定可攝入限度相比，CPCA 利用的致癌性數(shù)據(jù)更多，并且允許在沒有雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)可用時(shí)確定可攝入限度。由于它僅使用一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此可適用于已知和假設(shè)的亞硝胺雜質(zhì)。重要的是，它為申請(qǐng)人和生產(chǎn)商提供了一條前進(jìn)的道路，不需要使用毒理學(xué)研究生成特定于化合物的數(shù)據(jù)，這在過去是一個(gè)重大限制。

FDA 指出，隨著更多數(shù)據(jù)的出現(xiàn)，該方法將繼續(xù)完善，但使用 CPCA 應(yīng)能更有效地評(píng)估 N-亞硝胺雜質(zhì)對(duì)藥品的影響，并減少對(duì)這些雜質(zhì)的可接受攝入量限度的分歧。