隨著ISO 10993-1:2018和GB/T 16886.1-2022的發布實施，大部分持久接觸人體（>30 天）的器械的生物學評價均新增了慢性毒性和致癌性生物學風險評定的要求，表A.1（GB/T 16886.1-2022）中將該生物學終點標記為“E”，表示在風險評定中需要評價的終點（可通過使用已有數據、附加的終點特定試驗、或者說明不需要附加數據組評估終點的理由）。該新增的生物學評價終點也引起了監管的關注，在相關器械的審核反饋中也要求參照表A.1進一步完善慢性毒性和致癌性評價。

來了解下慢性毒性試驗和致癌性試驗吧

慢性毒性試驗（項目周期約8~14個月）

慢性毒性屬于全身毒性研究，通過在動物的主要生命周期內反復或持續接觸試驗樣品以觀察發生的不良作用。動物宜連續暴露6~12個月。當選用嚙齒類動物（大鼠、小鼠）進行單劑量組試驗時，每組動物數量至少需達30只（每性別各15只）。結合動物體重、臨床觀察、血液學和臨床生化、大體病理學和組織病理學、以及其他檢測指標數據等對重復接觸研究結果進行評價。

致癌性試驗（項目周期約32~34個月）

致癌性試驗的目的是在動物生命周期的主要階段，通過適當途徑接觸不同劑量供試品，在接觸期或接觸之后觀察試驗動物腫瘤病變的發展以檢測其致癌潛能的試驗。如果采用浸提液試驗時，可參考OECD TG 451單獨開展致癌性研究，也可參考OECD TG 453開展聯合慢性毒性試驗和致癌性試驗以綜合考慮慢性毒性和致癌性的生物學評價終點，同時考慮固態致癌的可能性。采用一種動物種屬檢驗醫療器械致癌性時，應按照ISO 10993-2選擇和論證。當選用嚙齒類動物時，每組每性別至少包括50只動物，動物試驗研究通常持續24個月，以覆蓋動物大部分的生命周期。結合動物體重、臨床觀察、腫瘤形成和進展、血液學、大體病理學和組織病理學以及其他檢測指標數據等對致癌性研究結果進行評價。盡管可使用轉基因動物進行致癌性試驗，但尚未在醫療器械中進行確認。

以上不難看出，慢性毒性試驗和致癌性試驗均屬于長期動物試驗，無疑給產品研發的經費和周期都帶來了很大挑戰。那么，是否一定要開展動物試驗才能對該生物學終點進行評價呢？

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心在2021年發布的《醫療器械生物相容性評價：現狀、進展與趨勢》一文中明確指出，“材料表征-毒理學評價：即參照GB/T 16886.18（ISO 10993-18）進行材料化學表征，參照GB/T 16886.17（ISO 10993-17）進行毒理學評價。此種方式一般適用于評價系統性的毒性終點，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性”，包括了全身毒性（包括急毒、亞急、亞慢和慢性毒性）和致癌性生物學評價終點。

相關產品的審查指導原則，如《藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則（2023年第9號）》，也提出“也可進行適當的化學表征和毒理學風險評估以豁免某些生物相容性試驗（例如亞急性毒性、亞慢性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、致癌性）”。

此外，監管機構在相關產品的審核反饋中也給出了相關建議，“豁免相應的生物學試驗應提供相應的理由和論證”、“結合產品組成材料（包括可能殘留的加工助劑）的境內外上市后臨床應用情況評價”、“結合已有的動物試驗的毒理學數據以及化學表征和毒理學風險評價報告中的內容進行綜合評價”等。

總結

因此，當考慮是否要開展慢性毒性和致癌性試驗時，應首先基于器械的預期用途和分類，識別器械是否需要評價相應的生物學終點，并充分獲取和利用產品已有信息，包括原材料、加工過程、臨床前和臨床研究數據（若有）等。當有必要進行試驗來收集支持風險評價的進一步資料時，宜采用遞進的方法，即優先進行化學、物理表征和體外篩選試驗，然后在動物試驗前對表征和體外試驗的結果進行審閱，以論證是否需要進行長期動物試驗的必要性，從而科學合理地完成相應生物學風險的評價。

參考文獻

[1] GB/T 16886.1-2022 《醫療器械生物學評價 第1部分 風險管理過程中的評價與試驗》

[2] GB/T16886.3-2019 《醫療器械生物學評價 第3部分 遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》

[3] GB/T16886.11-2021 《醫療器械生物學評價 第11部分 全身毒性試驗》

[4] 趙鵬,邢麗娜,劉文博等.醫療器械生物相容性評價：現狀、進展與趨勢[J].中國醫療器械信息,2021,27(11):1-4.DOI:10.15971/j.cnki.cmdi.2021.11.001.

[5] 藥物涂層球囊擴張導管注冊審查指導原則（2023年第9號）