化藥NDA申報(bào)，對(duì)于QSAR軟件評(píng)估是陰性的雜質(zhì)，如果超過界定限，除了做一般毒理研究，還需要做遺傳毒性體外試驗(yàn)么，比如Ames和染色體突變？

參考ICH Q3A/B，超過鑒定限的雜質(zhì)需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定。對(duì)于結(jié)構(gòu)已知的雜質(zhì)需要參考ICH M7進(jìn)行遺傳毒性的評(píng)估，如果雜質(zhì)進(jìn)行了兩種不同類型軟件（專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)）顯示為陰性，則該雜質(zhì)不再需要進(jìn)行體外的試驗(yàn)；反之任何一種顯示為陽性，或者無法識(shí)別，則需要進(jìn)一步的體處試驗(yàn)確認(rèn)其遺傳毒性。

本案例中的雜質(zhì)結(jié)過兩種軟件的評(píng)估為陰性，則不再需要進(jìn)一步的體外評(píng)估其遺傳毒性。企業(yè)需要根據(jù)其在藥品中的含量確認(rèn)下一步的毒理學(xué)研究，如果超過了ICH Q3A/B的界定限度，需要?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)支持其限度。

IND相關(guān)問題

問題1:假設(shè)安評(píng)實(shí)驗(yàn)做個(gè)各種實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明了，制劑沒有什么安全性風(fēng)險(xiǎn)，那么其中某一輔料占比7.5%也可以說明是沒有安全性風(fēng)險(xiǎn)的吧，可是藥典中說該輔料不能超5%， 這兩者出現(xiàn)了沖突，可以用安評(píng)數(shù)據(jù)回復(fù)cde嗎？

答：可以進(jìn)行說明，使用安評(píng)數(shù)據(jù)支持安全性的支持。

問題2:毒理批API在GMP條件下進(jìn)行返工之后，可以用于I期臨床樣品制備嗎？

答：不可以的，因?yàn)锳PI的合成在GMP條件下的步驟數(shù)量太少，臨床批至少需要三步合成步數(shù)在GMP下完成。在生產(chǎn)符合GMP條件下，毒理批可以作為臨床批次，前提是GMP步驟最好不少于三步。如果僅有純化步驟屬于GMP步驟，很難得到同意。

問題3:毒理批對(duì)映異構(gòu)體=0.10%，GMP批次0.10%＜對(duì)映異構(gòu)體＜0.15%，在申報(bào)的時(shí)候有可能會(huì)被挑戰(zhàn)嗎？

答：IND階段按照0.15%的水平控制問題不大，NDA階段還需要有毒理數(shù)據(jù)支持。

問題4:雜質(zhì)限度的制定，都是根據(jù)毒理批次NOAEL劑量外推到人算的限度還是直接參考毒理批次雜質(zhì)的水平制定的？

答：IND階段可以使用NOAEL外推到人，計(jì)算得到的限度會(huì)大于毒理批次的含量；NDA階段需要經(jīng)過折算轉(zhuǎn)換因子計(jì)算，含量會(huì)小于毒理批次含量。

問題5:IND的中試要求是1批還是3批？有法規(guī)明確嗎？

答：一批GMP批次申報(bào)沒有問題，如果有一批實(shí)驗(yàn)室批次研究數(shù)據(jù)作為支持更好。法規(guī)可以參考I期的藥學(xué)指南。

問題6:DSUR在CDE遞交時(shí)，是提交一個(gè)PDF文件（包含主文件、各個(gè)附錄），還是將這個(gè)文件拆開成多個(gè)文件，主文件、每個(gè)附件為1單獨(dú)文件，進(jìn)行提交？

答：附件單獨(dú)遞交。

問題7:NDA申報(bào)時(shí)，新型輔料需要提供全面的生產(chǎn) 、特性鑒定和質(zhì)量控制信息和非臨床信息嗎？

答：是否新型輔料，不取決于是否登記，而是取決于用途，該輔料以前是否已用于該用途，并且自己所使用的用途是否超出的既往使用量。

問題8:用于藥物申報(bào)的臨床前藥效研究樣本，必須要做類似于藥品放行要求的質(zhì)檢報(bào)告嗎？如果檢測(cè)方法學(xué)還沒有驗(yàn)證，該怎么處理好？

答：需要要質(zhì)檢報(bào)告。分析方法至少做了專屬性及靈敏度等研究。

問題9:臨床早期生產(chǎn)場(chǎng)地變更，對(duì)于CMC分析方法轉(zhuǎn)移及確認(rèn)有什么要求嗎？比如原料藥，及起始物料，中間體的方法。

答：早期階段，起始物料、中間題基本沒有方法這塊的驗(yàn)證要求。原料藥轉(zhuǎn)移后，原料藥的分析方最好與前面生產(chǎn)場(chǎng)地的要求一致，驗(yàn)證后遞交補(bǔ)充申請(qǐng)。

問題10:現(xiàn)在申報(bào)一個(gè)化藥2類品種，其中一個(gè)輔料還是I狀態(tài)，雖然與其他制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)，但實(shí)際還沒有審評(píng)到。這個(gè)輔料的給藥途徑也和我們擬申報(bào)品種不同，這樣會(huì)影響審評(píng)嗎？

答：制劑IND不關(guān)注輔料的狀態(tài)。

問題11:原料藥的GMP生產(chǎn)就一步，準(zhǔn)備用市面上已經(jīng)大規(guī)模生產(chǎn)的化合物作為起始物料經(jīng)一步反應(yīng)生產(chǎn)API，不知目前在國(guó)內(nèi)進(jìn)行原料藥的注冊(cè)有沒有風(fēng)險(xiǎn)？國(guó)外按照ICH Q11是可以的。

答：最近CDE老師的回復(fù)是，所謂市售的起始物料作為RSM，除了Q11里規(guī)定的6條，CDE認(rèn)可市售的前提下，申請(qǐng)人還需提供該物料在非藥用市場(chǎng)也作為市售原料或試劑，否則它會(huì)判定你的RSM是定制合成的物料，不能作為RSM。

問題12:FDA的IID輔料數(shù)據(jù)庫的問題，給藥途徑下有不同的劑型，最大用量參考是要給藥途徑一致，還是給藥途徑、劑型都要一致？

答：給藥途徑一致的輔料。

NDA相關(guān)問題

問題13:報(bào)NDA溝通交流資料提交后，CDE發(fā)了一堆問題，這個(gè)是必須要回復(fù)嗎？

答：根據(jù)問題在PNDA時(shí)需要呈現(xiàn)或者回復(fù)CDE問的每一個(gè)問題。同時(shí)在NDA時(shí)也需要回復(fù)每個(gè)問題，詳細(xì)的研究資料需要體現(xiàn)在NDA資料中。

問題14:化藥NDA申報(bào)，對(duì)于QSAR軟件評(píng)估是陰性的雜質(zhì)，如果超過界定限，除了做一般毒理研究，還需要做遺傳毒性體外試驗(yàn)么，比如Ames和染色體突變？

答：如果兩個(gè)軟件評(píng)估完都是陰性，超過界定限的雜質(zhì)進(jìn)行一般毒理研究就夠了。

問題15:請(qǐng)問NDA時(shí)，輔料都必須完成登記嗎？ 可以放制劑申請(qǐng)里一起提交嗎？

答：進(jìn)口藥一般會(huì)發(fā)生這這類一起遞交資料的情況，后續(xù)輔料變更面臨復(fù)雜的情況。申報(bào)的國(guó)產(chǎn)藥建議輔料都有登記并且為A狀態(tài)；如為I狀態(tài)，會(huì)面臨關(guān)聯(lián)審評(píng)的問題。

問題16:包材登記，穩(wěn)定性有要求要做多少個(gè)月嗎？

答：沒有強(qiáng)制要求，塑料和橡膠類可以做一個(gè)老化研究.

問題17:請(qǐng)教下新增內(nèi)包材的變更相容性可以用中試規(guī)模樣品嗎？

答：原則上變更對(duì)比研究應(yīng)該是商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)線生產(chǎn)的。

問題18:現(xiàn)在獲批的生產(chǎn)工藝信息表中有放行標(biāo)準(zhǔn)和注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，如果變更放行標(biāo)準(zhǔn)中的PSD限度（非注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目），按什么變更級(jí)別來申報(bào)呢？

答：參考上市后變更指導(dǎo)原則研究進(jìn)行分類。

問題19:藥用輔料的登記，穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)間是否與原料藥是一樣的，需要完成最少6個(gè)月的加速，長(zhǎng)期試驗(yàn)？

答：不是必須。

問題20:注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目可以跳檢嗎？我們一個(gè)產(chǎn)品亞硝胺雜質(zhì)和元素雜質(zhì)項(xiàng)目想訂入放行標(biāo)準(zhǔn)，每年檢測(cè)3批，但又怕審評(píng)老師不同意，要作為注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，如果改到注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的話，注冊(cè)檢驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核又沒法補(bǔ)，不知大家是怎么操作的？

答：初次申報(bào)很難跳檢成功，手上有多少數(shù)據(jù)，尤其是商業(yè)化批量批次，去支持這個(gè)跳檢？建議與CDE溝通我手上多少批次數(shù)據(jù)后來溝通跳檢的條件。