在醫藥研發的廣闊領域中，藥物晶型及其穩定性是不容忽視的核心要素， 藥物晶型是決定藥品質量、確保療效和安全性、實現商業化生產的重要保障。

隨著全球醫藥行業法規的日益嚴格，對藥物晶型的深入研究已成為必經之路，以確保產品符合高標準的質量要求。本文將聚焦于藥物晶型在原料藥及制劑研發過程中的重要性，探討其對申報流程的影響，以及如何遵循相關法規政策，從而推動醫藥行業的健康發展。

在藥品申報過程中，原料藥及其制劑的晶型問題往往成為審查的重點。監管機構會嚴格評估晶型的選擇是否合理，是否進行了充分的穩定性測試，以及是否能夠保證在長期儲存條件下，晶型不會發生改變。任何晶型相關的不確定性都可能導致申報受阻，增加額外的研發成本和時間延誤。

本文圍繞CDE法規對藥品申報中晶型的要求梳理總結了幾大模塊的內容，希望能為藥物研發人員提供一定的借鑒和參考，以期在申報前全面且深入地完成晶型相關的研究，幫助研發人員提高研發效率，降低在申報過程中被發補的可能性。

晶型研究重點內容一：晶型轉變關系

1、原料藥多晶型的種類，重點晶型的制備、表征及理化性質研究；

2、原料藥多晶型對制劑工藝和療效等可能產生的影響，根據研究結果選擇適宜晶型。

建議：

對于存在的多晶型的藥物，CDE一般要求對原料藥的多晶型情況進行調研及研究，對于多晶型的轉變關系進行研究，考察所采用晶型的穩定性。對于采用亞穩態晶型作為藥物產品的固態形式的藥物，需要進一步更為嚴格的從結晶過程研究，考察結晶工藝的穩健性，確保批間生產的晶型的穩定性。同時考察亞穩態晶型的轉變規律及機理，研究晶型的轉變趨勢，給原料藥貯存時間、經過制劑工藝后晶型轉變趨勢提供晶型轉變數據支持。

晶型研究重點內容二：制劑工藝過程

對于仿制固體制劑、半固體制劑和混懸劑，應主要考慮晶型對原料藥及制劑工藝和穩定性的影響，以及對制劑溶出和生物利用度/生物等效性的影響，在充分研究晶型對其影響的基礎上，確定是否有必要對藥物的晶型進行控制。

對于液體制劑（如口服液、注射液等），建議關注原料藥的不同晶型對制劑工藝過程可能產生的影響。

建議：

對于固體口服制劑中，比如經過濕法制粒、粉碎等制劑工藝容易導致原料藥發生晶型轉變。對于活性成分在包衣層的口服固體樣品，在包衣制劑工藝過程，也可能存在導致原料藥發生轉晶。對于混懸型半固體制劑，比如均質、乳化等部分工藝過程涉及原料藥的溶解再析出過程，容易導致晶型轉變。在基于原料藥的晶型轉變關系研究的數據基礎上，應該充分結合制劑工藝過程，研究制劑工藝過程中可能發生晶型轉變的關鍵步驟，并對制劑工藝過程中的參數波動范圍內，考察晶型的穩定性。

晶型研究重點內容三：儲存過程中的晶型穩定性

在藥物開發過程中，為了降低轉晶的可能性，以及得到更好的化學穩定性，通常選擇熱力學最穩定的晶型。在某些情況下（如，基于提高難溶性藥物生物利用度等考慮）如果選擇亞穩態晶型或無定型作為開發晶型，應證明所選擇晶型在生產和貯存過程中具有足夠的物理和化學穩定性，特別關注藥物晶型的穩定性，并采取適當的措施（如，適當的處方、生產工藝、包裝等）避免在貯存期間亞穩態晶型向穩定型晶型轉變。

建議：

固體藥物一般都存在多種晶體形態，比如多晶型、溶劑化物、鹽和共晶等，它們在儲存和生產過程中很容易發生轉晶現象。基于晶型轉變研究，建立合適質量控制標準，基于質量標準，對存儲過程中產品中活性成分的晶型穩定性進行調研。

晶型研究重點內容四：建立晶型控制的質量標準

對于不同階段的晶型研究過程，采用合適分析方法，對于產品中晶型質量進行有效的質量控制。

建議：

1、混懸型半固體制劑晶型檢測的重點與難點

對于混懸型半固體制劑，由于其制劑的半固體形式，無法直接采用粉末X-射線衍射法（PXRD）直接上樣測試。通過離心富集等預處理，可能導致晶型發生晶型轉變。采用拉曼技術，可以直接無損測試混懸制劑中固態活性成分的晶型，無需前處理。

2、低含量、半固體、復雜制劑（工藝過程復雜，存在轉晶的可能，比如存在溶解再析出的過程、涉及高溫、高濕的過程）

依據美國藥典，一般采用PXRD法對制劑中活性成分晶型鑒別，要求活性成分大于等于10%。而對于超低含量（低于1%）口服固體制劑，采用PXRD則較難對于活性成分進行鑒別。當輔料對活性成分的不同晶型的PXRD特征峰干擾嚴重時，也無法采用PXRD進行晶型鑒別。由于無定型的PXRD圖譜為彌散峰，對于活性成分的固態形式是無定型的藥物，無法直接有效的鑒別。因此，需要結合多種分析方式進行綜合分析。

總結

2020年版《中國藥典》通則9015藥品晶型研究及晶型質量控制指導原則中介紹了不同藥物的不同晶型物質狀態對定性鑒別方法或成分含量定量分析方法的異性可以相同或不同，方法包含絕對法和相對方法，可選擇有效的質量控制方法。目前，常見的晶型種類鑒定-定性方法包括單晶X射線衍射法、粉末X射線衍射（PXRD）、拉曼光譜法（Raman）、紅外光譜法（IR）、差示掃描量熱法（DSC）、熱重法（TG）、光學顯微法（LM）、偏光顯微法（PM）等。方法學研究采用的晶型定量或限量分析方法應符合準確度、重復性、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性等相應要求。

藥物晶型是決定藥品質量、確保療效和安全性、實現商業化生產的重要保障。而隨著近年來中國醫藥改革的不斷深化，對藥物晶型研究的規范化和專業化已是大勢所趨。從監管層面來看，ICH、FDA和NMPA等均對晶型研究提出了相關要求。理解吃透這些要求，對于有效開展晶型研究并推動藥品成功上市具有重要意義。