Geron公司日前宣布，美國FDA已批準其“first-in-class”端粒酶抑制劑Rytelo（imetelstat）用于治療患有低風險至中等-1風險的骨髓增生異常綜合征（MDS）成年患者，這些患者患有輸血依賴性貧血，需要8周內輸入4個或更多的紅細胞單位，且患者對紅細胞生成刺激劑（ESAs）無應答或產生耐藥，或不適合使用ESAs。根據新聞稿，Rytelo是首個獲美國FDA批準的端粒酶抑制劑。自1984年端粒酶被發現以來，經過近40年的等待，產業界終于迎來首款端粒酶靶向療法。Rytelo被行業媒體Evaluate列為今年10大潛在重磅療法之一。

低風險骨髓增生異常綜合征（LR-MDS）是一種血癌，隨著疾病發展，患者會需要包含在貧血、疲勞等關鍵癥狀上逐漸強化的控制，這使得LR-MDS患者經常變得依賴紅細胞輸血，進而導致其生活質量降低與生存期的縮短。對于ESA治療失敗患者，現有治療方案僅限于特定亞群，因此臨床上對于能夠提供持續、長期紅細胞輸血獨立的療法存在未滿足的需求。

美國FDA批準Rytelo主要是基于IMerge臨床3期試驗的積極結果。IMerge試驗達到其主要終點和關鍵次要終點。與安慰劑相比，Rytelo至少連續8周（Rytelo：39.8%，95% CI：30.9–49.3；安慰劑：15.0%，95% CI：7.1–26.6；p<0.001）和至少24周（Rytelo：28.0%，95% CI：20.1-37.0；安慰劑：3.3%，95% CI：0.4-11.5；p<0.001）顯示出顯著更高的紅細胞輸血獨立性（RBC-TI）。RBC-TI在接受Rytelo治療的患者中持久維持，8周應答者和24周應答者的RBC-TI中位持續時間分別約為1年和1.5年。試驗詳細結果發布于《柳葉刀》雜志。

在對接受Rytelo治療并達到≥8周RBC-TI患者的探索性分析中，Rytelo組血紅蛋白中位增幅為3.6 g/dL，安慰劑組為0.8 g/dL。在關鍵MDS亞組中均觀察到具有臨床意義的療效結果，無論患者的環狀鐵粒幼細胞（RS）狀態、基線輸血負擔和國際預后評分系統（IPSS）風險類別如何。

在IMerge試驗中，Rytelo展現良好的安全性特征，患者出現的血小板減少癥和中性粒細胞減少癥通?？煽刂魄页掷m時間短。

Rytelo是一款"first-in-class"寡核苷酸端粒酶抑制劑。端粒是染色體末端的保護帽，每次細胞分裂時都會自然縮短。在LR-MDS中，異常骨髓細胞通常表達端粒酶，端粒酶會重建端粒，從而導致不受控制的細胞分裂。臨床前和臨床試驗數據顯示，Rytelo通過抑制端粒酶活性，可以抑制癌變干細胞和祖細胞不可控制的增殖，導致癌變細胞的凋亡，具有改變疾病進程的活性。今年3月，美國FDA腫瘤學藥物咨詢委員會（ODAC）以12比2的投票結果，支持Rytelo用于治療對ESAs無應答或產生耐藥，或無法接受ESAs的輸血依賴性貧血成年患者。

除了Rytelo，目前全球有多款同樣靶向端粒酶的在研藥品處于臨床前與臨床階段，分別針對不同適應癥：

▲截至2024年6月7日，全球處于活躍研發狀態的端粒酶靶向療法盤點

參考資料：

[1] Geron Announces FDA Approval of RYTELO™ (imetelstat), a First-in-Class Telomerase Inhibitor, for the Treatment of Adult Patients with Lower-Risk MDS with Transfusion-Dependent Anemia. Retrieved June 7, 2024 from https://www.businesswire.com/news/home/20240606850162/en

[2] Press release. Retrieved June 7, 2024 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2009/press-release/#:~:text=On%20Christmas%20Day%2C%201984%2C%20Greider,to%20contain%20the%20CCCCAA%20sequence.