前言
根據《國家藥監局綜合司關于做好2023年藥物警戒重點工作的通知》（藥監綜藥管〔2023〕17號）精神，2023年3月1日，山西省藥品監督管理局官網發布“關于開展2023年度藥物警戒專項檢查的通知”，進一步落實藥品上市許可持有人藥物警戒主體責任，保證藥物警戒工作順利開展，本文對藥物警戒專項檢查中主要現場檢查關注點進行了分析，新政下可供國內MAH迎接飛檢和自檢自糾時參考。
一、 專項重點檢查對象
1）持有《藥品生產許可證》的藥品上市許可持有人（簡稱MAH、持有人）、藥品生產企業。
2）重點檢查對象：新冠肺炎疫情防控用藥、國家集中帶量采購中選藥品、創新藥、改良型新藥、生物制品、注射劑等品種持有人，以及品種較多、銷售量大的持有人，藥品不良反應監測提示可能存在安全風險、出現聚集性信號的品種應重點檢查。
二、 8項藥物警戒專項檢查內容
1）持有人是否建立了藥品安全委員會，是否設置了專門的藥物警戒部門，是否指定了藥物警戒負責人負責本企業藥物警戒體系的運行和維護。
2）持有人質量管理體系中是否包含對藥物警戒體系及其活動的質量管理要求，是否對藥物警戒體系及活動進行質量管理；是否針對藥物警戒體系及活動制定內審計劃，并定期開展內審；關鍵的藥物警戒活動是否有記錄。
3）持有人是否建立了自主的疑似藥品不良反應信息收集途徑。
4）持有人對各種途徑收集的疑似藥品不良反應信息是否開展了信號檢測；是否對檢測出的信號進行了評價；是否根據省級及以上藥品監督管理部門要求開展藥品上市后安全性研究。
5）持有人是否根據風險評估結果，對已識別風險、潛在風險采取適當的風險管理措施；對藥品不良反應聚集性事件是否及時進行了調查處置；是否開展過模擬聚集性信號產生后的處置工作。
6）持有人應當根據法規，及時修訂藥物警戒工作制度、規程，提供變更后的修訂文件。
7）持有人應當制定年度藥物警戒質量控制指標。包括個例報告自主采集同比年度增長情況；定期安全性報告（PSUR）和內審檢查合規完成情況；信號檢測及時率、評價準確率同比年度增長（減少）情況；藥物警戒計劃（PVP）更新是否及時，是否按計劃執行；藥物警戒體系主文件（PSMF）文件是否及時更新，記錄填寫和電子數據處理及時性和規范性是否得到提高；年度培訓完成情況和警戒風險控制措施執行情況。
8）上一次藥物警戒檢查整改完成情況。
三、 MAH如何做好迎檢前自查自糾
MAH應做好配合，確保藥物警戒專項檢查工作要求落到實處，堅持風險管理，防范化解風險。對檢查中發現并確認的安全性風險信號要及時開展分析研判，檢查發現的重大缺陷項目，要采取風險防控措施，要嚴防事態擴大。如發現的重大藥品不良反應監測信號（聚集性事件）或線索，要及時與公司高層管理層溝通，藥物警戒檢查要素主要分為5個方面，分別是機構人員與資源、質量管理與文件記錄、監測與報告、風險識別與評估、風險控制，8項藥物警戒專項檢查內容對應每個要素主要自查清單如下：
1、自查3個機構人員與資源問題
1.1 持有人是否建立了藥品安全委員會(嚴重缺陷)
1）藥品上市許可持有人應當建立藥品安全委員會，藥品安全委員會組織結構應包括主要人員姓名、部門、職位信息等。
2）建立藥品安全委員會組成人員列表。
1.2 持有人是否設置了專門的藥物警戒部門(嚴重缺陷)
1）持有人（含疫苗持有人）應當設置專門的藥物警戒部門。
2）持有人（含疫苗持有人）組織機構圖和藥物警戒體系組織機構圖應能反映藥物警戒部門與其他相關部門的關系，如涉及集團持有人層面的藥物警戒，圖中應反映與集團中相關單位的關系。
1.3 持有人是否指定了藥物警戒負責人負責本企業藥物警戒體系的運行和維護（嚴重缺陷）
1）持有人應當指定藥物警戒負責人負責本企業藥物警戒體系的運行和維護。
2）持有人指定藥物警戒負責人的證明材料，藥物警戒負責人簡歷信息的證明材料，藥物警戒負責人在國家藥品不良反應監測系統中登記的證明材料。
2、自查9個質量管理與文件記錄問題
2.1 持有人質量管理體系中是否包含對藥物警戒體系及其活動的質量管理要求，是否對藥物警戒體系及活動進行質量管理(嚴重缺陷)
1）持有人質量管理體系文件應包括與藥物警戒活動有關的機構、人員、制度、資源等要素及質量管理要求，并與持有人的類型、規模、持有品種的數量及安全性特征等相適應。
2）持有人應對其藥物警戒體系及活動進行質量管理，不斷提升藥物警戒體系運行效能，確保藥物警戒活動持續符合相關法律法規要求，質量管理活動應有相關記錄等。
3）持有人應當概述藥物警戒關鍵活動的流程，包括但不限于：疑似藥品不良反應信息的收集、處置與報告，藥品安全風險識別、評估與控制，安全性信息溝通，重要藥物警戒文件的撰寫、審核與提交。
4)持有人應當建立管理制度和操作規程文件列表、藥物警戒體系性能指標考核結果、主文件修訂日志。
2.2 是否針對藥物警戒體系及活動制定內審計劃，并定期開展內審(嚴重缺陷)
1）持有人應當針對藥物警戒體系及活動制定內審計劃，并定期開展內審，當藥物警戒體系出現重大變化時，應當及時開展內審。注：這里的內審不包括藥物警戒部門組織開展的內部質控活動。內審至少一年開展一次。
2）建立已完成和計劃開展的內部審核列表。
2.3 關鍵的藥物警戒活動是否有記錄(嚴重缺陷）
1）持有人應規范記錄藥物警戒活動的過程和結果。
2）關鍵性藥物警戒活動應有記錄，如：質量管理、內部審核、組織機構、人員與培訓、設備和資源、信息收集、報告評價與處置、報告提交、信號檢測、風險評估、藥品上市后安全性研究、定期安全性更新報告、風險控制措施、風險溝通、藥物警戒計劃、文件記錄和數據管理、藥物警戒體系主文件等。
2.4 記錄與數據是否真實、準確(主要缺陷)
1）藥物警戒記錄與數據應真實、準確。
2）關鍵性藥物警戒活動相關記錄、關鍵的藥物警戒活動數據應進行確認與復核。
2.5 持有人質量管理體系中是否包含對藥物警戒體系及其活動的質量管理要求，是否對藥物警戒體系及活動進行質量管理(嚴重缺陷)
1）持有人質量管理體系文件應包括與藥物警戒活動有關的機構、人員、制度、資源等要素及質量管理要求，并與持有人的類型、規模、持有品種的數量及安全性特征等相適應。
2）持有人應對其藥物警戒體系及活動進行質量管理，不斷提升藥物警戒體系運行效能，確保藥物警戒活動持續符合相關法律法規要求，質量管理活動應有相關記錄等。
3）持有人應當概述藥物警戒關鍵活動的流程，包括但不限于：疑似藥品不良反應信息的收集、處置與報告，藥品安全風險識別、評估與控制，安全性信息溝通，重要藥物警戒文件的撰寫、審核與提交。
4）持有人應當建立管理制度和操作規程文件列表、藥物警戒體系性能指標考核結果、主文件修訂日志。
2.6 是否建立了文件管理操作規程，文件（包括藥物警戒體系主文件）的起草、修訂、審核、更新等是否按照規程執行。(一般缺陷)
1）持有人應建立文件管理操作規程。
2）制度和規程文件應當按照文件管理操作規程進行起草、修訂、審核、批準、分發、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等，并有相應的分發、撤銷、復制和銷毀記錄。
3）制度和規程文件應當分類存放、條理分明，便于查閱。
4）制度和規程文件應當標明名稱、類別、編號、版本號、審核批準人員及生效日期等，附有修訂日志。
5）藥物警戒體系主文件應當包括管理制度和操作規程簡要描述和藥物警戒管理制度及操作規程目錄。
2.7 是否對制度和規程文件定期審查和及時更新 (一般缺陷)
1）持有人應有對制度和規程文件進行定期審查的相關要求，并定期開展審查，確保現行文件持續適宜和有效。
2）制度和規程文件應當根據相關法律法規等要求及時更新。
2.8 是否建立藥物警戒體系主文件(主要缺陷)
1）持有人應當創建藥物警戒體系主文件，用以描述藥物警戒體系及活動情況。
2.9 質量控制指標是否具體、可測量，并涵蓋藥物警戒的關鍵活動 (一般缺陷)
1）持有人應當制定并適時更新藥物警戒質量控制指標，控制指標應當貫穿到藥物警戒的關鍵活動中，并分解落實到具體部門和人員。
2）藥物警戒質量控制指標包括但不限于：
藥品不良反應報告合規性;
定期安全性更新報告合規性;
信號檢測和評價的及時性;
藥物警戒體系主文件更新的及時性;
藥物警戒計劃的制定和執行情況;
人員培訓計劃的制定和執行情況。
3）藥物警戒體系主文件應當包括質量管理情況的描述，如質量保證系統、質量控制指標等。
3、自查1個監測與報告問題
3.1 持有人是否建立了自主的疑似藥品不良反應信息收集途徑（嚴重缺陷）
1）持有人應當主動開展藥品上市后監測，建立自主的疑似不良反應信息收集途徑，主動收集藥品使用過程中的疑似藥品不良反應信息，包括來源于自發報告、上市后相關研究及其他有組織的數據收集項目、學術文獻和相關網站等涉及的信息。
2）疫苗持有人應當建立主動收集疑似預防接種異常反應的收集途徑，將疑似預防接種異常反應向疾病預防控制機構報告。
注：可查看制度、規程文件、藥物警戒活動記錄等檢查持有人建立的自主收集途徑。
4、自查3個風險識別與評估問題
4.1 持有人對各種途徑收集的疑似藥品不良反應信息是否開展了信號檢測(嚴重缺陷)
1）持有人應當對各種途徑收集的疑似藥品不良反應信息開展信號檢測。
4.2 是否對檢測出的信號進行了評價（嚴重缺陷）
1）持有人應當綜合匯總相關信息，對檢測出的信號開展評價，綜合判斷信號是否已構成新的藥品安全風險。
4.3 是否根據省級及以上藥品監督管理部門要求開展藥品上市后安全性研究（嚴重缺陷）
1）持有人（含疫苗持有人）應當按照省級及以上藥品監督管理部門的要求開展藥品（含疫苗）上市后安全性研究。建立正在開展的上市后安全性研究或其他數據收集項目列表。
2）對批準疫苗注冊申請時提出進一步研究要求的疫苗，疫苗持有人應當在規定期限內完成研究。
3）藥品監督管理部門要求開展的藥品上市后安全性研究，研究方案和報告應當按照藥品監督管理部門的要求提交。
5、自查3個風險控制問題
5.1 是否根據風險評估結果，對已識別風險、潛在風險采取適當的風險管理措施(嚴重缺陷)
1）持有人應當根據風險評估結果，對已識別風險、潛在風險等綜合考慮藥品風險特征、藥品的可替代性、社會經濟因素等，采取適當的風險管理措施。
2）常規風險控制措施包括修訂藥品說明書、標簽、包裝，改變藥品包裝規格，改變藥品管理狀態等。特殊風險控制措施包括開展醫務人員和患者的溝通和教育、藥品使用環節的限制、患者登記等。需要緊急控制的，可采取暫停藥品生產、銷售及召回產品等措施。當評估認為藥品風險大于獲益的，持有人應當主動申請注銷藥品注冊證書，應有風險管理措施實施的相關資料和證據。
3）疫苗持有人應當主動收集、跟蹤分析AEFI，及時采取風險控制措施。
4）疫苗持有人應當根據疫苗上市后研究、AEFI等情況持續更新說明書、標簽，并按照規定申請核準或者備案。
5.2 對藥品不良反應聚集性事件是否及時進行了調查處置（嚴重缺陷）
1）持有人發現或獲知藥品不良反應聚集性事件的，應當立即組織開展調查和處置，并有調查報告、跟蹤報告和總結報告等可追溯調查處置過程的記錄。
5.3 對重要風險是否制定了藥物警戒計劃(主要缺陷)
1）持有人應當根據風險評估結果，對發現存在重要風險的已上市藥品，制定并實施藥物警戒計劃，并根據風險認知的變化及時更新。
注：對存在重要風險的品種需制定藥物警戒計劃，并按照品種制定。
6、上一次藥物警戒檢查整改完成情況。
對前次藥物警戒專項檢查缺陷再次進行跟蹤，確認完成情況。
參考文獻
山西省藥品監督管理局官網（山西省藥品監督管理局辦公室關于開展2023年度藥物警戒專項檢查的通知 />_山西省藥品監督管理局 (shanxi.gov.cn)）
