近年來EMA、WHO、APIC及CFDI陸續發布了有關基于健康的暴露限度（HBEL）的指南，科學的指導藥品研發工作者在清潔驗證和共線生產評估方面的應用實踐，挑戰了以傳統的方法（千分之一最低日劑量、10ppm、半數致死量LD50）計算清潔殘留數據，提出了更具有科學性和優勢的方法，即基于健康的暴露限度（HBEL）。
一、HBEL的應用范圍
1.1原料藥、制劑的清潔驗證
通過應用基于健康的暴露限度HBEL，計算原料藥及制劑清潔驗證中目標化合物的允許日暴露量（ADE/PDE）確定化學殘留限度，指導后續的清潔驗證方法開發。
1.2原料藥、制劑的共線生產評估
CFDI《藥品共線生產質量管理指南》征求意見指出：
對于 PDE 值小于等于 100 μg/天的產品、 OEL 值小于等于 10μg /m3的產品盡可能使用專用設施、專用設備、一次性技術或密閉設備進行生產，避免和減少對其他產品的影響。
二、HBEL的依據
2.1 EMA
2015年6月，歐盟人用藥品委員會（CHMP）及獸醫用藥品委員會(CVMP) 發布了《關于在共用設施生產不同藥品的風險識別中使用的基于健康的暴露限度的指南》，明確給出了PDE的定義：是指一個人一輩子每天都暴露在一特定物質的某一水平下都不可能引起不良作用的物質特異性劑量，推薦了使用PDE的方法推導活性成分用于風險識別閾值的科學方法，即用于清潔驗證及共線風險評估。
2.2 MHRA
2018年10月，歐盟MHRA發布了《Cross-contamination control and Health Based Exposure Limits (HBEL) Q&As交叉污染控制與基于健康的暴露限（HBEL）問答》，認可了使用PDE的方法用于清潔驗證。
2.3 WHO
2020年8月，WHO發布了新的清潔驗證指南草案《關于在清潔驗證中引入HBEL的考量》，提出并認可了以HBEL方法為基礎計算殘留限度，傳統計算限度的方法不再是可推薦的，相關的數據選擇依據及計算方法都需要完整保存，以支撐數據完整性。
2.4 APIC
2021年2月，《APIC原料藥工廠中清潔驗證指南》中提出了在可以獲得足夠數據時，應采用基于健康的暴露限度（HBEL）用于計算最大允許殘留（MACO）。
2.5 CFDI
2021年11月，中國CFDI起草的《藥品共線生產質量管理指南（征求意見稿）》中認可了活性物質殘留限度標準應當基于產品毒理試驗數據或毒理學文獻資料的評估建立，基于健康的暴露限度（HBEL）的可接受標準（如PDE值）在評估清潔殘留數據時比傳統方法更具有科學性和優勢。
三、HBEL的計算方法
3.1 HBEL、PDE及ADE的定義
HBEL：基于健康的暴露限度，對于人或動物，在終生時間內每日暴露的情況下不引起任何有害作用的劑量；
PDE：允許日暴露量，某一物質被允許攝入而不產生毒性的日平均最大劑量；
ADE：每日可攝入量，人或動物每日攝入某種化學物質，對健康無任何已知不良效應的劑量；
結論：通過相關資料論證，在清潔驗證及共線風險評估中可認為：
HBEL= PDE= ADE
3.2 PDE計算方法
3.2.1 PDE常見的計算方法（藥理、毒理學數據較為完整，適用于仿制藥及其活性物質）
3.2.2 PDE完整的計算方法（藥理、毒理學數據有缺失，適用于新藥及其活性物質）
四、以XXX注射液為例計算PDE
4.1毒理數據收集
4.1.1亞急性毒性
4.1.2慢性毒性
4.1.3生殖毒性
4.1.3.1生殖毒性試驗
4.1.3.2妊娠前、妊娠初期
4.1.3.3生殖毒性小結
按最嚴重取生殖毒性:F4取5
五、PDE計算
1計算公式
2結果
2.1 按亞急行毒性計算
2.2 按慢性毒性計算
3 PDE取值
PDE取最嚴50μg/kg
六、總結
雖然基于健康的暴露限度（HBEL）比傳統的方法（千分之一最低日劑量、10ppm、半數致死量LD50）得到的數據更具有科學性和優勢，但是在計算基于健康的暴露限度（HBEL）方面對科研工作者專業性提出了更高的挑戰，如選擇合適的起始點（POD）、針對不同的給藥人群選擇合適的體重調節因子（BW）、根據毒理學數據確定合理的UFc、保證數據的完整性、針對不同的給藥途徑選擇合理的藥物動力學調節因子。
面對上述的挑戰，對科研工作者也是提高自我能力的機會，相信更加科學合理的基于健康的暴露限度（HBEL）會得到越來越廣泛的應用，患者也會因此受益，這也是我們醫藥工作者不懈追求的動力。
