導(dǎo)讀

近日，美國斯坦福大學(xué)Noah Z. Burns 教授課題組報(bào)道了水相體系下光促非活化烯烴的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，該反應(yīng)作為Kochi−Salomon反應(yīng)的拓展，可以完美兼容Lewis堿性胺和酰胺官能團(tuán)。這一突破可以使作者用非常綠色及溫和的條件合成一系列重要的含有環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)的藥物分子骨架。相關(guān)成果在線發(fā)表于 Journal of the American Chemical Society (DOI: 10.1021/jacs.2c08778)。

正文

在藥物化學(xué)領(lǐng)域，環(huán)丁烷是一種非常重要并廣泛存在的分子骨架，因此在藥物發(fā)現(xiàn)過程中，它們的合成變得越來越重要。而這其中，光促[2+2]環(huán)加成反應(yīng)策略是制備環(huán)丁烷的最有效方法。盡管已有很多有效的[2+2]合成方法報(bào)道，比如非催化方法、光敏方法等，但絕大多數(shù)[2+2]光促環(huán)加成依賴于使用具有擴(kuò)展 π 共軛體系的活化烯烴（圖 1A）。目前Kochi-Salomon 反應(yīng)是唯一已知的可以使用未活化烯烴進(jìn)行光促 [2+2] 環(huán)加成的反應(yīng)（圖 1B）。但自從40多年前被發(fā)現(xiàn)以來，該反應(yīng)基本上處于未開發(fā)狀態(tài)，很多局限仍然需要克服，比如：使用的Cu(I) 催化劑對(duì)空氣和對(duì)水分敏感，底物范圍非常局限，位阻大的烯烴收率低等。近日，Yoon課題組報(bào)道了一個(gè)重要的突破：他們開發(fā)了一類高效的Cu(I) 催化劑（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 3989.）（圖 1B），可以使用多取代的烯烴作為原料合成環(huán)丁烷骨架。然而這一方法在底物官能團(tuán)耐受性方面存在很大的局限性，比如，該反應(yīng)不能兼容路易斯堿性胺和酰胺。雖然他們可以通過預(yù)先在胺類底物上安裝保護(hù)基（圖 1B），但保護(hù)基的安裝與脫除限制了反應(yīng)的效率。考慮到路易斯堿性胺和酰胺這一類官能團(tuán)在藥物結(jié)構(gòu)中的廣泛存在（圖 1C），作者認(rèn)為非常有必要開發(fā)一種直接有效的合成方法來構(gòu)建含胺環(huán)丁烷分子骨架。在本文中，作者開發(fā)了一種簡單高效的反應(yīng)策略來合成含胺環(huán)丁烷，重要的是，該條件下可使用未活化的烯烴作為原料（圖 1D）。

圖1：研究背景 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

在本文中，作者首先使用N-甲基二烯丙基胺為模型底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選，得到的最佳條件是：使用N-甲基二烯丙基胺為底物，水作為唯一溶劑，CuSO4作為催化劑，一當(dāng)量硫酸作為添加物，在室溫條件下高效合成環(huán)丁烷分子。反應(yīng)條件雖然非常簡單，但卻很好的解決了路易斯堿性胺的兼容性問題和Cu(I) 催化劑的不穩(wěn)定性問題。首先，硫酸與水的組合成功將不穩(wěn)定的胺轉(zhuǎn)變成更穩(wěn)定的銨鹽，同時(shí)解決了銨鹽在有機(jī)溶劑中溶解性差的問題；其次，Cu(II) 催化劑的使用成功解決了Cu(I) 催化劑的不穩(wěn)定性問題。這里作者仍然認(rèn)為使用的Cu(II) 催化劑會(huì)在反應(yīng)體系中原位生成有活性的Cu(I)催化劑。但目前尚不清楚，Cu(II) 催化劑是如何在反應(yīng)體系中原位生成Cu(I)催化劑的。

圖2：底物范圍 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

在得到最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者進(jìn)一步探索了該反應(yīng)的底物適用性 （圖2）。他們首先使用取代N,N-二烯丙基胺作為底物。甲基和一級(jí), 二級(jí)和三級(jí)烷基取代的N,N-二烯丙基胺底物都可以高收率的生成環(huán)化產(chǎn)物（2a-2d），第三個(gè)烯丙基的存在不干擾該反應(yīng)的正常進(jìn)行（2e）。醚和醇類官能團(tuán)也可以很好的兼容（2f-2g)。使用較溫和的醋酸來替換硫酸，也可以使用對(duì)酸敏感的二甲基縮醛 (2h-2j)作為原料。該反應(yīng)條件在酯的存在下也能很好地生成環(huán)丁烷（2k）。在之前報(bào)道的Cu(I) 催化的[2+2]環(huán)加成條件中，酰胺是不能兼容的官能團(tuán)。但在本文條件下，作者發(fā)現(xiàn)酰胺取代的 N,N-二烯丙基胺作為底物可以高收率生成環(huán)化產(chǎn)物（2l）。作為N,N-二烯丙基胺的衍生物（2m），作者發(fā)現(xiàn)胺在其它位置仍然可以得到很高的產(chǎn)率和優(yōu)異的非對(duì)映選擇性。此外，未保護(hù)的二級(jí)和一級(jí)胺也可以很好的兼容（2n-2w）。作者發(fā)現(xiàn)有空間位阻的環(huán)丁烷也可以以良好的收率得到，包括含有鄰位季碳 (2s) 的環(huán)丁烷， 衍生自環(huán)狀烯烴（2t，2w）的稠環(huán)丁烷和外消旋芳樟胺（2u）的環(huán)化產(chǎn)物。

圖3：合成應(yīng)用 (圖片來源: J. Am. Chem. Soc.)

最后，作者探究了含胺環(huán)丁烷的潛在應(yīng)用價(jià)值（圖3A）。官能團(tuán)化的吡咯烷是許多藥物中的重要組成部分。因此，科學(xué)家們通常將它們的雙環(huán)類似物：具有吡咯烷稠合環(huán)丙烷或吡咯烷稠合環(huán)戊烷作為吡咯烷和哌啶的替代品。然而吡咯烷稠合環(huán)丁烷因?yàn)槿狈τ行У暮铣赏緩剑瑓s很少被探索。在這篇報(bào)道中，作者能夠克級(jí)規(guī)模的合成吡咯烷稠合環(huán)丁烷分子2n，并隨后對(duì)2n實(shí)現(xiàn)了多種高效的衍生化改造。首先作者使用2n合成了α-芳基化產(chǎn)物3 （48%收率）；其次，由于眾多藥物含有tropane骨架，作者隨后設(shè)計(jì)了5步合成路線，以2n為重要中間體，合成了新的環(huán)丁烷稠合tropane骨架類似物（化合物12，圖3B），5步合成路線總收率25%，最后，作者又利用2n為親核試劑，通過一步反應(yīng)，以定量收率合成了新型的氟喹諾酮類抗生素類似物（化合物14）。為了進(jìn)一步證明本文方法的應(yīng)用價(jià)值，作者使用溶劑乙腈為起始原料，通過精心設(shè)計(jì)的6步合成路線，以36%的總收率迅速組裝合成了雙環(huán)gabapentin類似物 （化合物16）。

總結(jié)

斯坦福大學(xué)Noah Z. Burns 教授課題組報(bào)道了水相體系下光促非活化烯烴的[2+2]環(huán)加成反應(yīng)，反應(yīng)條件綠色高效，可以很好的兼容Lewis堿性胺和酰胺官能團(tuán)。作者隨后利用該方法合成了一系列重要的藥物分子骨架。