ICH Q3A最新版本距今快15年了，具體內(nèi)容和要求，已經(jīng)很清晰明朗了。

作為一名原料藥工藝開發(fā)人員，小編再聊一下這個指南。

小編覺得ICH Q3A的精髓是雜質(zhì)閾值的規(guī)定，和實際工作息息相關(guān)。

附件1：精髓部分

如果原料藥最大日劑量不超過2g，報告限度0.05%；如果最大日劑量是0.9g，某雜質(zhì)A含量0.10%，0.10%*0.9g=0.9mg低于1.0mg，則鑒定限以0.10%為界；如果雜質(zhì)A含量0.15%，0.15%*0.9=1.35mg高于1.0mg，則定量限不能以0.15%為界，應該以不得過1.0mg為界，含量0.15%的雜質(zhì)A應該經(jīng)過純化等手段降低到不超過1.0mg/0.9g=0.11%。

如果原料藥最大日劑量超過2g，直接執(zhí)行表格要求就行。

題目：“新”“原料藥”中的雜質(zhì)

指導原則是針對原料藥的，不是起始原料和中間體，所以起始原料和中間體中的雜質(zhì)不一定要完全按照本指導原則中的雜質(zhì)限度進行控制。只要雜質(zhì)來源，去向，對中間體或者原料藥的質(zhì)量影響有了充分研究，雜質(zhì)可以是已知的，可以是未知的，可以0.10%，可以0.15%，還可以0.5%或者更高。

指導原則是針對新原料藥的，何為新？未上市的為新。

仿制藥中雜質(zhì)譜，根據(jù)工藝具體信息制定，不同路線的雜質(zhì)譜不一樣。仿制藥中雜質(zhì)限度，要根據(jù)各國藥典，進口注冊標準，ICH Q3A，參比制劑等信息綜合制定。不一定要按照ICH Q3A制定，有的已知雜質(zhì)可以超過0.15%的定量限。

內(nèi)容：雜質(zhì)分類

ICH Q3A文件對雜質(zhì)的大類和小類均進行了概括，這里不具體聊。

實際工作中，ICH Q3A指南更傾向于是有關(guān)物質(zhì)的指導文件，因為殘留溶劑有ICH Q3C，金屬等殘留有ICH Q3D，致突變雜質(zhì)有ICH M7，無機雜質(zhì)有藥典或者進口注冊標準等。

需要注意的是，ICH Q3A關(guān)于有機雜質(zhì)（小編理解為有關(guān)物質(zhì)）分類，包括已知雜質(zhì)和未知雜質(zhì)，未知雜質(zhì)又包括特定的和非特定的。

還需注意，ICH Q3A文件的雜質(zhì)分類不包括對映異構(gòu)體雜質(zhì)，平時工作中，對映異構(gòu)體一般采用正相方法獨立控制。

內(nèi)容：雜質(zhì)報告和限度

工藝過程，所有實際存在的和最可能產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)（包括降解雜質(zhì)）需要進行綜述。這里的“最可能”用的很好，充分思考空間…

不可能把反應液中所有雜質(zhì)弄清楚，甚至分離的中間體中都不可能把所有雜質(zhì)研究清楚，所以實際存在的和最可能產(chǎn)生的潛在雜質(zhì)是個綜合評估和討論的工作，哪些雜質(zhì)在起始原料中研究，哪些在中間體研究，哪些在原料藥中研究。

申報資料中，要對含量大于鑒定限度的雜質(zhì)進行結(jié)構(gòu)確認，沒有特殊數(shù)據(jù)支持，單個雜質(zhì)不能過定量限。當某個雜質(zhì)結(jié)構(gòu)無法確認時，申報資料中也應該提供對該雜質(zhì)所進行的不成功的研究工作的總結(jié)，該雜質(zhì)限度不得過鑒定限度。通常沒有必要對表觀含量在鑒定限度以下的雜質(zhì)進行鑒定，但是必須評估這些雜質(zhì)不是特殊雜質(zhì)，例如致突變雜質(zhì)。

允許有非特定未知雜質(zhì)，允許有特定未知雜質(zhì)，如果不能鑒定結(jié)構(gòu)，提供合理的研究數(shù)據(jù)，也是申報加分工作，但不管如何不能超過鑒定限。

內(nèi)容：雜質(zhì)報告內(nèi)容

批次產(chǎn)品分析結(jié)果要數(shù)字化，不應該用符合規(guī)定，符合限度的一般性術(shù)語。工作中我們是怎么做的呢？是不是也寫成了符合規(guī)定？

批次產(chǎn)品，應報告檢測到的大于報告限度的任何雜質(zhì)和總雜質(zhì)的含量。

所有大于報告限度的雜質(zhì)應該進行累加，并作為“總雜質(zhì)”予以報告。不同企業(yè)中，“總雜”做法很多，有的是“其他總雜”，有的100%-主峰%的總雜。

在新原料藥質(zhì)量標準中收載的雜質(zhì)，應該根據(jù)在采用擬上市工藝生產(chǎn)的批次中所發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)來加以取舍。質(zhì)量標準收緊容易放寬難，研發(fā)期間，分析方法驗證的質(zhì)量標準應該充分，多充分，充分思考空間...

未鑒定的雜質(zhì)以相對保留時間標識。相對保留時間是一個值，不是范圍；為避免分析方法轉(zhuǎn)移中峰漂移導致相對保留時間對不上，請?zhí)崆八伎冀鉀Q方法。