摘要: 藥品定期安全性更新報(bào)告( Periodic Safety Update Ｒeport，PSUＲ) 是藥品上市許可持有人落實(shí)藥品安全主體責(zé)任和開(kāi)展藥物警戒的重要內(nèi)容。近年來(lái)，國(guó)家對(duì)藥物警戒工作重視程度不斷提高，藥品上市許可持有人對(duì)PSUＲ 工作認(rèn)知和落實(shí)顯著增強(qiáng)。本文就我省藥品上市許可持有人PSUＲ 撰寫常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行分析，旨在提高藥品上市許可持有人PSUＲ 撰寫能力。

2011 年《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理辦法》［1］( 衛(wèi)生部第81 號(hào)令) 正式實(shí)施，其中第五節(jié)對(duì)定期安全性更新報(bào)告做出了明確規(guī)定，PSUＲ 即藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)本企業(yè)生產(chǎn)藥品的不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)資料進(jìn)行定期匯總分析，匯總國(guó)內(nèi)外安全性信息，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)和效益評(píng)估的報(bào)告。同時(shí)《辦法》中對(duì)PSUＲ 提交時(shí)間、藥品生產(chǎn)企業(yè)法律責(zé)任等做出了相應(yīng)規(guī)定。2012 年9 月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局第264 號(hào)文件發(fā)布了《藥品定期安全性更新報(bào)告撰寫規(guī)范》［2］( 以下簡(jiǎn)稱規(guī)范) ，對(duì)定期安全性更新報(bào)告的撰寫做出了明確規(guī)定。該項(xiàng)工作在我省開(kāi)展了近10 年時(shí)間，逐漸被藥品上市許可持有人關(guān)注和重視，尤其自2017 年我省藥品監(jiān)督管理局下發(fā)文件要求“藥品生產(chǎn)企業(yè)重新申請(qǐng)藥品再注冊(cè)時(shí)應(yīng)將藥品定期安全性更新報(bào)告提交到國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)”，藥品上市許可持有人PSUＲ 撰寫水平和上報(bào)比例逐年提高，但仍有一部分藥品上市許可持有人未能按照要求進(jìn)行撰寫。本文結(jié)合我省近年來(lái)工作實(shí)際，對(duì)我省藥品上市許可持有人PSUＲ 撰寫常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行簡(jiǎn)要分析，以提高藥品上市許可持有人PSUＲ 撰寫能力[本文由藥研公眾號(hào)整理排版]。

1 PSUＲ 撰寫常見(jiàn)問(wèn)題

1.1 報(bào)告期與報(bào)告提交時(shí)間

《藥品不良反應(yīng)報(bào)告與監(jiān)測(cè)管理辦法》中第三十七條對(duì)新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)藥品、首次進(jìn)口藥品等藥品PSUＲ 時(shí)限以及PSUＲ 匯總時(shí)間做出了明確規(guī)定，并要求以取得藥品批準(zhǔn)證明文件的日期為起點(diǎn)計(jì)，上報(bào)日期應(yīng)當(dāng)在匯總數(shù)據(jù)截止日期后60 日內(nèi)。從我省近5 年上報(bào)的PSUＲ 情況來(lái)看，部分上市許可持有人將報(bào)告期的截止日期和報(bào)告提交時(shí)間混淆，撰寫為同一日期; 另一少部分上市許可持有人將年度最后一日作為報(bào)告期的截止日期。

1.2 同一活性物質(zhì)的報(bào)告

規(guī)范中明確藥品生產(chǎn)企業(yè)可以遵循化學(xué)藥和生物制品按照相同活性成分、中成藥按照相同處方組成報(bào)告《定期安全性更新報(bào)告》。在一份《定期安全性更新報(bào)告》內(nèi)，可以根據(jù)藥物的不同給藥途徑、適應(yīng)癥( 功能主治) 或目標(biāo)用藥人群進(jìn)行分層。從近年我省接收的報(bào)告來(lái)看仍有少數(shù)生產(chǎn)企業(yè)未能夠采取同一活性物質(zhì)的藥品再注冊(cè)日期相近的情況下上報(bào)一份PSUＲ，例如有的同一活性物質(zhì)的藥品較多見(jiàn)的是抗生素類藥物，多達(dá)10 個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，如果不按照同一活性物質(zhì)的藥品上報(bào)一份PSUＲ，上市許可持有人需要撰寫和提交10 次，而省級(jí)機(jī)構(gòu)審核人員需要審核10 次，大大降低撰寫者和審核機(jī)構(gòu)的工作效率。

1.3 個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告來(lái)源

PSUＲ 報(bào)告中個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告幾乎全部來(lái)自藥品上市許可持有人藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)中國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心反饋給藥品上市許可持有人的數(shù)據(jù)，上市許可持有人自主收集的報(bào)告占比很小，2019 年我省上市許可持有人主動(dòng)收集藥品不良反應(yīng)報(bào)告僅占報(bào)告總數(shù)的0．5%，上市許可持有人自主收集個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告明顯不足，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告［3］( 2019 年) ，全國(guó)共收到藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告143 萬(wàn)份，來(lái)自藥品上市許可持有人的報(bào)告僅占總體報(bào)告數(shù)的5．1%。

1.4 文獻(xiàn)檢索

規(guī)范中要求PSUＲ 應(yīng)當(dāng)對(duì)公開(kāi)發(fā)表文獻(xiàn)中的個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告進(jìn)行分析，對(duì)于文獻(xiàn)未明確標(biāo)識(shí)上市許可持有人產(chǎn)品的個(gè)例報(bào)告也應(yīng)納入分析，源于文獻(xiàn)的報(bào)告應(yīng)注明出處。很多PSUＲ 報(bào)告中文獻(xiàn)檢索引用較少或沒(méi)有引用文獻(xiàn)，引用文獻(xiàn)檢索的報(bào)告大多只體現(xiàn)上市許可持有人產(chǎn)品的文獻(xiàn)情況。

1.5 用藥人數(shù)估算

用藥人數(shù)估算因?yàn)槭?ldquo;估算”所以沒(méi)有嚴(yán)格意義上的公式或方法，可以通過(guò)患者用藥人日、處方量或單位劑量數(shù)等指標(biāo)估算用藥人數(shù)，大部分上市許可持有人尤其是注射劑生產(chǎn)企業(yè)能夠按照上述方法對(duì)用藥人數(shù)進(jìn)行合理估算，有一部分企業(yè)尤其是中藥口服制劑生產(chǎn)企業(yè)由于沒(méi)有藥物治療周期對(duì)用藥人數(shù)估算較為困難，但是用銷售量/日劑量的估算方法值得研究和商榷。另外有部分報(bào)告未描述估算方法[本文由藥研公眾號(hào)整理排版]。

1.6 國(guó)內(nèi)外上市情況

藥品生產(chǎn)企業(yè)因藥品安全性或療效等原因撤回的注冊(cè)申請(qǐng)和未獲管理部門批準(zhǔn)的注冊(cè)申請(qǐng)及原因兩項(xiàng)內(nèi)容前一項(xiàng)是上市許可持有人主動(dòng)行為后一項(xiàng)是藥品監(jiān)督管理部門提出而上市許可持有人被動(dòng)接受的行為，這部分內(nèi)容在撰寫時(shí)經(jīng)常出現(xiàn)混淆。另外藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括新藥申請(qǐng)、仿制藥申請(qǐng)、進(jìn)口藥品申請(qǐng)及其補(bǔ)充申請(qǐng)和再注冊(cè)申請(qǐng)，而通常情況下藥品注冊(cè)申請(qǐng)被理解為藥品再注冊(cè)申請(qǐng)。

1.7 個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告提交

PSUＲ 應(yīng)當(dāng)包括報(bào)告期內(nèi)的所有首次報(bào)告和隨訪報(bào)告，并對(duì)報(bào)告進(jìn)行分析、匯總，并以表格形式提交。對(duì)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的分析和評(píng)價(jià)涉及臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等專業(yè)人員，上市許可持有人在上報(bào)個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告時(shí)對(duì)報(bào)告缺少科學(xué)、準(zhǔn)確和客觀的分析和評(píng)價(jià)，導(dǎo)致藥品不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)不準(zhǔn)確，難以挖掘潛在風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)等問(wèn)題。上市許可持有人對(duì)個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告表格和匯總表的設(shè)計(jì)形式多樣，但有一部分表格未能反映出規(guī)范中的實(shí)際要求，建議表格中包含以下內(nèi)容序號(hào)、藥品批號(hào)、不良反應(yīng)名稱、不良反應(yīng)/事件發(fā)生時(shí)間、不良反應(yīng)結(jié)果、用藥開(kāi)始時(shí)間、用藥結(jié)束時(shí)間、用量( 單位) 、用藥原因、性別、年齡、首次/跟蹤報(bào)告、病例來(lái)源、原評(píng)價(jià)意見(jiàn)和現(xiàn)評(píng)價(jià)意見(jiàn)等內(nèi)容。

2 建議及對(duì)策

針對(duì)上述PSUＲ 撰寫中存在問(wèn)題，應(yīng)該采取以下措施。

2.1 貫徹落實(shí)藥品上市許可持有人法律責(zé)任

按照《藥品管理法》［4］、《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》等法律法規(guī)要求，對(duì)藥品上市許可持有人藥物警戒工作進(jìn)行常態(tài)化檢查，督促藥品上市許可持有人建立專門機(jī)構(gòu)，明確職責(zé)，配備專職人員負(fù)責(zé)日常藥物警戒工作。

2.2 加強(qiáng)對(duì)藥品上市許可持有人培訓(xùn)

加強(qiáng)藥品上市許可持有人管理層和相關(guān)人員培訓(xùn)，進(jìn)一步提高對(duì)藥物警戒工作的認(rèn)識(shí)和重視，充分發(fā)揮管理層主觀能動(dòng)性推動(dòng)藥物警戒工作順利開(kāi)展，對(duì)PSUＲ 常見(jiàn)問(wèn)題及時(shí)進(jìn)行溝通提升相關(guān)人員PSUＲ 撰寫能力和水平。

2.3 切實(shí)將PSUＲ 與藥品再注冊(cè)結(jié)合

按照《藥品注冊(cè)管理辦法》［5］( 2020 年1 月22 日國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第27 號(hào)公布) 要求做好PSUＲ 審核與藥品再注冊(cè)工作的銜接，切實(shí)履行《藥品注冊(cè)管理辦法》要求，提高藥品上市許可持有人定期評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性能力。

2.4 組織藥品上市許可持有人互鑒互學(xué)

組織藥品上市許可持有人之間PSUＲ 撰寫工作的交流和學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)自身存在問(wèn)題和不足，起到相互借鑒和相互提高的作用。

2.5 樹(shù)立典型提高PSUＲ 撰寫質(zhì)量

根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)高低，組織對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)品種PSUＲ 撰寫尤其對(duì)藥品獲益與風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)價(jià)、對(duì)信號(hào)的評(píng)價(jià)、對(duì)累積數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)等內(nèi)容進(jìn)行篩選評(píng)判，在藥品上市許可持有人之間樹(shù)立典型以促進(jìn)和提高PSUＲ 撰寫質(zhì)量。

3 結(jié)語(yǔ)

PSUＲ 是藥品生產(chǎn)企業(yè)定期向藥品監(jiān)管部門匯總某一藥品上市后某一時(shí)間段內(nèi)全球安全性信息的一種報(bào)告形式［6］，用以平衡評(píng)估上市藥品的效益或風(fēng)險(xiǎn)，是藥物警戒工作的重要組成部分，也是藥品監(jiān)督管理部門對(duì)藥品上市許可持有人藥物警戒工作檢查的一項(xiàng)重要內(nèi)容，做好PSUＲ 撰寫工作對(duì)回顧藥品安全性和潛在風(fēng)險(xiǎn)具有十分重要意義，是藥品上市許可持有人實(shí)現(xiàn)自身健康發(fā)展和保障群眾用藥安全的有效途徑[本文由藥研公眾號(hào)整理排版]。