導語

 

凍干制劑是指利用冷凍干燥技術，將制品溶液預先凍結后，在低溫、低壓條件下，水分升華而獲得固體藥物粉末的方法，同時使藥品保持原有的理化性質、生物性質，并且使藥品易于溶解和長期保存。凍干制劑的研發過程中的一個關鍵步驟，就是對制品凍干曲線摸索和優化，而在凍干曲線的摸索和優化前，應先確定制品的共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點和塌陷溫度。本文就上述四個凍干過程中的重要參數做一下簡要介紹。

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的定義

 

共晶點

 

制品預凍過程中，對于結晶體系，隨著溫度降低，當制品達到冰點以下時，體系中形成冰核，冰核逐漸增長，其余溶液中溶質的濃度逐漸提高，并在達到過飽和時析出結晶，溫度持續降低直至剩余溶液完全固化為冰和溶質的結晶混合體，此時的溫度即為共晶點，但有些物質的共晶點不是一個具體的溫度值，而是一個溫度范圍。

 

玻璃轉化溫度

 

制品預凍過程中，對于無定形體系，當制品溫度下降到某一程度時，形成的冰晶不再繼續增大，殘余溶液濃縮到最大程度，溶質與剩余的水分形成粘度極大的玻璃態，此刻溫度即為玻璃化轉變溫度。

 

共熔點

 

制品干燥過程中，隨溫度逐漸升高，完全凝固的溶質和溶劑開始融化，此時溫度即為共熔點。

 

塌陷溫度

 

制品在干燥過程中，干燥層溫度上升到一定數值時，物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據的空間成為空穴，因此干燥層呈多孔蜂窩狀海綿體結構。當蜂窩狀結構體的固體基質溫度較高時，其剛性降低。當溫度達到某一臨界值時，固體基質的剛性不足以維持蜂窩狀結構，空穴的固形物基質壁發生塌陷，原先蒸汽擴散的通道被封閉，阻止升華進行，最終導致成品水分含量過高。此臨界溫度即為的崩潰溫度或塌陷溫度[1]。

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的測量方法

 

共晶點（共熔點）的測定方法

電阻法、差示掃描量熱儀（DSC）法、差示熱分析儀(DTA )法、低溫顯微鏡直接觀察法和數學公式模擬法等[2]，其中最常用的是電阻法和DSC法。

 

玻璃轉化溫度的測定方法

 

DSC法、DTA 法、低溫顯微鏡直接觀察法。最常用方法是DSC法。

 

塌陷溫度的測定方法有低溫顯微鏡直接觀察法

 

電阻法是根據S.A.Arrhenius（阿侖尼烏斯）電離學說原理：當水中含有雜質時，部分雜質就分解成電離子，這時水是導電的，當溫度下降溶液電阻會逐漸增大，當溶液全部凝固成固體時，溶液中離子就完全失去自由活動能力，電阻會突然增大，此時溫度即為共晶點；完全凍結的制品在升溫過程中，電阻突然減小時的溫度即為共熔點[3]。

 

DSC法是比較兩種不同的熱流：一種流向或者來自制品，另一種流向來自測量范圍內沒有相變的物質，根據比較這兩種不同的熱流得出物料的共晶點或共熔點。

 

差熱分析法（DAT）法是利用制品在凍結（或融化）時，因放熱（或吸熱）而使其自身溫度發生變化。根據物料的這種物理現象，測得制品的共晶點（共熔點）

 

低溫顯微鏡直接觀察法是用低溫顯微鏡測量制品的結晶過程，根據所拍攝的圖像來得出共晶點、共熔點、塌陷溫度、玻璃轉化溫度。這種方法的優點就是可以顯示制品組織結構變化過程的照片，缺點就是所需的低溫顯微鏡昂貴。

 

數學公式模擬法就是根據物料本身的物理性質，用數學公式推導制品的共晶點（或共熔點），因影響共晶點（共同點）溫度的因素有很多，數學公式推導時并不能考慮所有影響因素，所以這種方法得出的溫度只是一個理論值。

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的相互關系

 

共晶點與共熔點

 

共晶點發生在制品降溫預凍過程，共熔點發生在制品升溫干燥過程，它們是兩個相反的物理變化過程，從概念上來看這兩個溫度應該是相同的。但由于制品在凍結和熔化過程中其熱量傳遞的具體途徑和方式不同，相變潛熱不同，所以共晶點溫度和共熔點溫度并不完全相同，同一物料的共熔點溫度要稍高于共晶點溫度。

 

共晶點溫度與玻璃轉化溫度

 

在預凍過程中，有些物料沒有或者不需要研究玻璃轉化溫度，有些物料沒有共晶點溫度[4]，同一制品可能同時存在共晶點溫度和玻璃轉化溫度。制品在玻璃轉化溫度以上，共晶點以下預凍，則形成晶體結構；制品以較高的降溫速度越過共晶點溫度，達到玻璃轉化溫度以下進行預凍，則形成無定型結構。

 

晶型體系的凍干制劑，晶體粒度大，易干燥，穩定性好，而無定型結構的制品干燥速度慢，穩定性差，因此，在無定型體系的保溫階段也可能出現無定型結構向晶體結構轉化的現象[5]。

 

塌陷溫度與共晶點及玻璃轉化溫度

 

一般情況下，塌陷溫度要稍高于共晶點溫度，共晶點溫度高于玻璃轉化溫度（即塌陷溫度＞共晶點＞玻璃轉化溫度）。多數情況下，塌陷溫度要比玻璃轉化溫度高20K左右[6]。

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的對凍干曲線的指導作用

 

根據制品的共晶點或玻璃化轉變溫度可確定預凍溫度。在預凍過程中，若樣品預凍溫度過高，預凍不完全，在升華干燥階段易發生“噴瓶”和“起泡”現象。預凍溫度過低，則造成能源浪費，延長生產周期，提高生產成本。因此，在實際凍干操作時，預凍溫度一般低于制品的凝固點（共晶點或玻璃轉化溫度）10℃-20℃，但并不是所有制品均適用，在實際操作中可根據實際情況對預凍溫度進行優化。

 

在升華干燥過程中，為防止制品塌陷，對于塌陷溫度要稍高于共晶點溫度的制品，應控制制品溫度低于共晶點溫度，而對于少數情況下，塌陷溫度低于共晶點溫度的制品，應控制制品溫度低于塌陷溫度。

 

結語

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度這幾個參數與物料的成分、性質、和加入的添加劑成分、性質有關，受工藝過程參數的影響較小。在凍干曲線的摸索階段應先測定制品的共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度,以便盡快確定制品的凍干曲線。

 

參考文獻

 

[1]劉樹強；德國CHRIST凍干機LyoControl系統 在冷凍干燥工藝中測量凝固點的研究

[2] 任麗華 共晶點溫度測量儀的研制與實驗研究 東北大學

[3]黃傳偉 梁曉會 范曉透；凍干物料共晶點、共熔點測定儀的設計，醫療衛生裝備，   2010.4.31 15-20

[4]徐成海 張志軍，張斌；凍干技術的幾個熱點問題，干燥技術與設備 2010年 第8卷 第5期  205-209

[5]陳光明 吳丹紅 翁宇 周新麗 王勤；甘露醇凍融特性的實驗研究，第八屆全國冷凍干燥學術交流會，2005.11.25 67-71

[6]蘇樹強，冷凍干燥技術過程參數測量與生物藥品凍干實驗研究，上海理工大學 2004

 

度上升到一定數值時，物料中的冰晶消失，原先為冰晶所占據的空間成為空穴，因此干燥層呈多孔蜂窩狀海綿體結構。當蜂窩狀結構體的固體基質溫度較高時，其剛性降低。當溫度達到某一臨界值時，固體基質的剛性不足以維持蜂窩狀結構，空穴的固形物基質壁發生塌陷，原先蒸汽擴散的通道被封閉，阻止升華進行，最終導致成品水分含量過高。此臨界溫度即為的崩潰溫度或塌陷溫度[1]。

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的測量方法

 

共晶點（共熔點）的測定方法

 

電阻法、差示掃描量熱儀（DSC）法、差示熱分析儀(DTA )法、低溫顯微鏡直接觀察法和數學公式模擬法等[2]，其中最常用的是電阻法和DSC法。

 

玻璃轉化溫度的測定方法

 

DSC法、DTA 法、低溫顯微鏡直接觀察法。最常用方法是DSC法。

 

塌陷溫度的測定方法有低溫顯微鏡直接觀察法

 

電阻法是根據S.A.Arrhenius（阿侖尼烏斯）電離學說原理：當水中含有雜質時，部分雜質就分解成電離子，這時水是導電的，當溫度下降溶液電阻會逐漸增大，當溶液全部凝固成固體時，溶液中離子就完全失去自由活動能力，電阻會突然增大，此時溫度即為共晶點；完全凍結的制品在升溫過程中，電阻突然減小時的溫度即為共熔點[3]。

 

DSC法是比較兩種不同的熱流：一種流向或者來自制品，另一種流向來自測量范圍內沒有相變的物質，根據比較這兩種不同的熱流得出物料的共晶點或共熔點。

 

差熱分析法（DAT）法是利用制品在凍結（或融化）時，因放熱（或吸熱）而使其自身溫度發生變化。根據物料的這種物理現象，測得制品的共晶點（共熔點）

 

低溫顯微鏡直接觀察法是用低溫顯微鏡測量制品的結晶過程，根據所拍攝的圖像來得出共晶點、共熔點、塌陷溫度、玻璃轉化溫度。這種方法的優點就是可以顯示制品組織結構變化過程的照片，缺點就是所需的低溫顯微鏡昂貴。

 

數學公式模擬法就是根據物料本身的物理性質，用數學公式推導制品的共晶點（或共熔點），因影響共晶點（共同點）溫度的因素有很多，數學公式推導時并不能考慮所有影響因素，所以這種方法得出的溫度只是一個理論值。

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的相互關系

 

共晶點與共熔點

 

共晶點發生在制品降溫預凍過程，共熔點發生在制品升溫干燥過程，它們是兩個相反的物理變化過程，從概念上來看這兩個溫度應該是相同的。但由于制品在凍結和熔化過程中其熱量傳遞的具體途徑和方式不同，相變潛熱不同，所以共晶點溫度和共熔點溫度并不完全相同，同一物料的共熔點溫度要稍高于共晶點溫度。

 

共晶點溫度與玻璃轉化溫度

 

在預凍過程中，有些物料沒有或者不需要研究玻璃轉化溫度，有些物料沒有共晶點溫度[4]，同一制品可能同時存在共晶點溫度和玻璃轉化溫度。制品在玻璃轉化溫度以上，共晶點以下預凍，則形成晶體結構；制品以較高的降溫速度越過共晶點溫度，達到玻璃轉化溫度以下進行預凍，則形成無定型結構。

 

晶型體系的凍干制劑，晶體粒度大，易干燥，穩定性好，而無定型結構的制品干燥速度慢，穩定性差，因此，在無定型體系的保溫階段也可能出現無定型結構向晶體結構轉化的現象[5]。

 

塌陷溫度與共晶點及玻璃轉化溫度

 

一般情況下，塌陷溫度要稍高于共晶點溫度，共晶點溫度高于玻璃轉化溫度（即塌陷溫度＞共晶點＞玻璃轉化溫度）。多數情況下，塌陷溫度要比玻璃轉化溫度高20K左右[6]。

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度的對凍干曲線的指導作用

 

根據制品的共晶點或玻璃化轉變溫度可確定預凍溫度。在預凍過程中，若樣品預凍溫度過高，預凍不完全，在升華干燥階段易發生“噴瓶”和“起泡”現象。預凍溫度過低，則造成能源浪費，延長生產周期，提高生產成本。因此，在實際凍干操作時，預凍溫度一般低于制品的凝固點（共晶點或玻璃轉化溫度）10℃-20℃，但并不是所有制品均適用，在實際操作中可根據實際情況對預凍溫度進行優化。

 

 

在升華干燥過程中，為防止制品塌陷，對于塌陷溫度要稍高于共晶點溫度的制品，應控制制品溫度低于共晶點溫度，而對于少數情況下，塌陷溫度低于共晶點溫度的制品，應控制制品溫度低于塌陷溫度。

 

結語

 

共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度這幾個參數與物料的成分、性質、和加入的添加劑成分、性質有關，受工藝過程參數的影響較小。在凍干曲線的摸索階段應先測定制品的共晶點、玻璃轉化溫度、共熔點、塌陷溫度,以便盡快確定制品的凍干曲線。

 

參考文獻

 

[1]劉樹強；德國CHRIST凍干機LyoControl系統 在冷凍干燥工藝中測量凝固點的研究

[2] 任麗華 共晶點溫度測量儀的研制與實驗研究 東北大學

[3]黃傳偉 梁曉會 范曉透；凍干物料共晶點、共熔點測定儀的設計，醫療衛生裝備，   2010.4.31 15-20

[4]徐成海 張志軍，張斌；凍干技術的幾個熱點問題，干燥技術與設備 2010年 第8卷 第5期  205-209

[5]陳光明 吳丹紅 翁宇 周新麗 王勤；甘露醇凍融特性的實驗研究，第八屆全國冷凍干燥學術交流會，2005.11.25 67-71

[6]蘇樹強，冷凍干燥技術過程參數測量與生物藥品凍干實驗研究，上海理工大學 2004