偏差調(diào)查的必要性：

對在生產(chǎn)過程中發(fā)生的差異、難以解釋的不符合產(chǎn)品質(zhì)量要求的缺陷，采取慎重而可靠的處理是GMP質(zhì)量管理制度的一個重要方面，應(yīng)對此差異進行徹底調(diào)查，并對結(jié)論和改進措施進行記錄和跟蹤。

 

當(dāng)發(fā)生下列事件或結(jié)果時,必須填寫差異報告：

1)IPC試驗失敗

2)IPC設(shè)備異常

3)生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施異常

4)功能測試失敗

5)物料衡算和/或產(chǎn)率結(jié)果超標(biāo)

6)配方錯誤

7)操作失誤

8)生產(chǎn)環(huán)境異常

9)缺少生產(chǎn)記錄文件

10)超標(biāo)結(jié)果已經(jīng)確認(rèn)

11)純化水供水系統(tǒng)

12)監(jiān)測結(jié)果超出規(guī)定限度

13)在生產(chǎn)/包裝區(qū)域發(fā)現(xiàn)昆蟲

14)計量儀器的校準(zhǔn)不合格

15)超出時限的維護

16)一批內(nèi)設(shè)備連續(xù)停止超過3小時

17)—批內(nèi)設(shè)備同一故障停止超過3次

18)其他重大事件和結(jié)果

 

責(zé)任：

1)生產(chǎn)主管負(fù)責(zé)報告與生產(chǎn)相關(guān)的偏差;

2)當(dāng)監(jiān)測結(jié)果超出限定范圍時，實驗室負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)提出差異報告；如純化水或塵埃粒子數(shù)

3)當(dāng)計量儀器校準(zhǔn)不合格或維護超出時間限制時，工程部主管負(fù)責(zé)提出差異報告；由工程、生產(chǎn)、質(zhì)量經(jīng)理共同進行風(fēng)險評估，以確定對所生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

4)生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)確認(rèn)是否涉及注冊內(nèi)容，是否同意生產(chǎn)主管已采取的措施及需要追加的措施；

5)質(zhì)量部經(jīng)理負(fù)責(zé)給出評估，負(fù)責(zé)給出是否需要采取更進一步措施；

6)當(dāng)偏差與其他部門有關(guān)時，相應(yīng)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)提出處理意見。

 

每一份差異報告中，相關(guān)責(zé)任人必須給出下列信息：

1)產(chǎn)品物料號和產(chǎn)品名稱

2)批號

3)偏差發(fā)現(xiàn)者

4)發(fā)現(xiàn)了什么偏差

5)偏差發(fā)現(xiàn)的時間和曰期

6)向主管報告偏差的時間和日期

7)差異/失敗的詳細(xì)描述

8)發(fā)生差異/失敗的可能原因或解釋

9)差異在藥物的風(fēng)險性中的分類

10)陳述是否影響其他批次或其他產(chǎn)品

11)生產(chǎn)主管通知的人員

12)通知的時間和日期

13)生產(chǎn)是否停止

14)最初采取的措施

 

生產(chǎn)部經(jīng)理必須給出下列信息：

1）差異是否影響注冊內(nèi)容

2）是否同意已采取的措施

3）如需要，其他追加措施

 

當(dāng)涉及到工程部、釆購部或物流管理部等部門時:

各部門經(jīng)理必須就涉及到本部門部分的內(nèi)容給出意見和相應(yīng)的措施

 

質(zhì)量部經(jīng)理必須給出一份綜述，包括:

1）差異是否影響本批產(chǎn)品質(zhì)量

2）對本批產(chǎn)品需要釆取的追加措施

3）本批產(chǎn)品是否可以放行

4）防止這類差異今后再次發(fā)生的措施

 

每個差異報告“完成日期”的規(guī)定：

1）正常情況下，即跟蹤行動在我們的控制能力內(nèi),“完成日期”為15個日歷日。

2）特殊情況下，如需要投資或設(shè)備的零配件需要訂購時，“完成日期”可以根據(jù)不同情況而制定，但不應(yīng)超過4個月。

3）每個偏差報告的“完成日期”應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。

4）質(zhì)量部經(jīng)理須在完成的差異報告上簽字確認(rèn)，表示確認(rèn)相應(yīng)措施已經(jīng)落實。

 

為防止再次發(fā)生同樣的差異：

1）質(zhì)量部相關(guān)員工每周對措施的落實情況進行追蹤；

2）生產(chǎn)、工程、質(zhì)量及工廠廠長在每個月的質(zhì)量會議上商討對懸而未決及未按期落實的措施。

 

制定糾正和預(yù)防措施（CAPA)的原因：

1.偏差報告

2.檢驗過程中、環(huán)境監(jiān)測過程中出現(xiàn)了超標(biāo)數(shù)據(jù)

3.消費者投訴、產(chǎn)品的召回

4.自査或政府檢查

5.出現(xiàn)報廢批、返工批

6.驗證、確認(rèn)失敗

7.風(fēng)險評估

 

發(fā)現(xiàn)超標(biāo)數(shù)據(jù)：

來料：與供應(yīng)商聯(lián)系發(fā)生的原因，以及需要采取的措施；

加工的半成品、成品：首先在試驗室進行調(diào)查，是否試驗室錯誤造成，如不是，與生產(chǎn)部、工程部一起調(diào)查產(chǎn)生的原因，確定可以對當(dāng)批采取的補救措施和避免今后再次發(fā)生的預(yù)防措施，如需要培訓(xùn)員工，修訂SOP等；

監(jiān)測數(shù)據(jù)超標(biāo)：設(shè)施運行異常、監(jiān)測前的狀態(tài)異常、或者水源的數(shù)值異常。

 

消費者投訴：

第一次投訴：調(diào)查原因，但是，可能找不到原因。給員工警覺的信息。是否需要修訂制度？需引起高度重視。

重復(fù)的投訴：供應(yīng)商的來料異常？來料質(zhì)量下降？生產(chǎn)設(shè)備運行異常？生產(chǎn)設(shè)備需要升級？

最終措施：修訂現(xiàn)有的制度，對現(xiàn)有設(shè)備改造，升級在線監(jiān)測設(shè)備，密切注視來料質(zhì)量或質(zhì)量趨勢。

 

自查或政府檢查：

個別缺陷：一般采取糾正措施就可以了，如加強對員工的培訓(xùn)；

多次、多處出現(xiàn)的缺陷：反思是否需要編制、修改現(xiàn)行的SOP。如對偏差報告中提到的措施落實不及時；

例子：建立定期質(zhì)量會議制度一1小時的質(zhì)量會議，討論跟蹤不及時、長期懸而不決的問題。

 

出現(xiàn)報廢批、返工批：

經(jīng)濟損失：產(chǎn)品昂貴，有時不能進行返工；

調(diào)查原因：在原因調(diào)查清楚前，不能盲目進行返工。否則，返工后也不能保證返工的產(chǎn)品能合格；

可能的原因：

1.是否試驗室的分析錯誤

2.是否生產(chǎn)設(shè)備有問題：檢查設(shè)備日志

3.是否工藝本身或參數(shù)設(shè)置有問題：多批批生產(chǎn)記錄的比較

4.是否員工操作有問題：檢查批生產(chǎn)記錄，

5.是否在線計量儀器有問題

批返工：把產(chǎn)品帶回到合格狀態(tài)；

長期方案：修改工藝。

 

驗證、確認(rèn)失敗：

確認(rèn)失敗：對設(shè)備做改進，或更改設(shè)備的某一個部件；

驗證失敗：對工藝做調(diào)整,或放棄該工藝。

 

風(fēng)險評估：

硬件：增加硬件設(shè)備，或?qū)ΜF(xiàn)有設(shè)備進行升級；

制定或修訂制度：建立新SOP或修訂現(xiàn)有的SOP；

人員：培訓(xùn)員工。

 

糾正措施有效性的評估：調(diào)查的有效性

1）可以提供在采取糾正措施前的證據(jù)（真實的數(shù)據(jù)）

2）采用了合適的方式和手段，確定發(fā)生問題的根本原因

3）擬訂的糾正措施是建立在對原因調(diào)查中原始數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上的

4）對原因的調(diào)查和擬采取的糾正措施進行了詳細(xì)地記錄

 

糾正措施有效性的評估：執(zhí)行的有效性

1）當(dāng)事人參與了糾正措施的設(shè)計和糾正措施的執(zhí)行；

2）考慮了所需要的投入、產(chǎn)出、資源和控制，以保證有效地執(zhí)行糾正措施，如培訓(xùn)、建立/修訂制度、員工的資質(zhì)、建立/修訂標(biāo)準(zhǔn)和驗證等；

3）直接與執(zhí)行糾正措施相關(guān)的人員了解變更后的程序和變更的原因，并參加了相應(yīng)的培訓(xùn)；

4）對所有相關(guān)的文件及保留記錄的要求做了更改，反映了需要的變化；

5）由相關(guān)的責(zé)任人或責(zé)任部門批準(zhǔn)了擬定的變更；

6）如果需耍通知了政府或檢查組,作出的變更得到了執(zhí)行；

7）如果需要，在其他的場所也做了相應(yīng)的更改.

 

糾正措施有效性的評估：釆取的措施是否有效

1）采取合適的衡量指標(biāo)，以監(jiān)測及核實采取的措施是否能達(dá)到改進的目的；

2）定義了理想目標(biāo)狀態(tài)，比較實際的結(jié)果是否與目標(biāo)狀態(tài)一致；

3）對采取的措施和達(dá)到的結(jié)果進行了文字記錄；

4）如果原定的措施沒有達(dá)到預(yù)期結(jié)果，要采取額外的措施，以避免不斷地出現(xiàn)問題；

5）如果在其他場所也引入了糾正措施，在其他場所的有效性也得到了考慮。

 

實例練習(xí)1：

產(chǎn)品名稱：MOXIFLOXACIN HCL I.V. 0.4G 250ML FG

產(chǎn)品批號：BXCE0G7 21

偏差簡述：計劃員在做產(chǎn)品訂單時，誤將數(shù)字"0”錯輸入為字母“〇”，導(dǎo)致來源于SAP系統(tǒng)的大箱標(biāo)簽的產(chǎn)品批號也發(fā)生了錯誤。經(jīng)檢查，批 生產(chǎn)記錄、小盒上所打印的批號是正確的。

原因分析：SAP中所下訂單的批號中數(shù)字"0"被錯輸為字母"〇"。

是否造成產(chǎn)品缺陷：否

該偏差是否影響到其它批次的產(chǎn)品：否

 

實例練習(xí)2：

產(chǎn)品名稱：EMPECID CREAM 10GX50FG

廣品批號:D424

偏差簡述：操作人員在本生產(chǎn)循環(huán)結(jié)束后，拆卸灌裝裝置準(zhǔn)備全淸潔時，發(fā)現(xiàn)灌裝頭1的〇型密 封橡膠墊圈破損，并在其表面附著有一些小黑點。

原因分析：灌裝本循環(huán)第1批（批號：D422)的第87箱時，生產(chǎn)人員發(fā)現(xiàn)灌裝頭1少量漏膏，工程及生產(chǎn)人員拆卸此灌裝頭更換了〇型密封熱圈，但重新組裝該裝置時發(fā)生了錯 誤，且雙方都未察覺。

是否造成產(chǎn)品缺陷：是

該偏差是行影響到其他批次的產(chǎn)品:是（同一循環(huán)生產(chǎn)的3批產(chǎn)品：D422, D423, D424)

 

實例練習(xí)3：

產(chǎn)品名稱：MYCOSPOR BULK CREAM (JAP)

產(chǎn)品批號:108272

偏差簡述：轉(zhuǎn)移懸浮液并除氣泡后，發(fā)現(xiàn)乳膏表面有一些灰色顆粒。

原因分析:轉(zhuǎn)移懸浮液之前，檢查乳膏表未發(fā)現(xiàn)任何異物。因此這些灰色顆粒可能產(chǎn)生于B4懸浮液罐，并隨懸浮液一起進入M1均化罐。

是否造成產(chǎn)品缺陷:是

該偏差是否影響到其它批次的產(chǎn)品：否（此批為本生產(chǎn)循環(huán)第1批）