做好國產藥，除了要有相關文件作為引導，一些必備的技術知識也是非常重要的。前期小編介紹了如何確保中間產品的均勻性，今天再結合USP<467>、ICH Q3C介紹一下如何計算制劑產品殘留溶劑的限度及控制。

殘留溶劑（Residual Solvents）是指在原料藥、輔料、以及在制劑制備過程中使用到的但又不能夠通過實際生產技術使之完全去除的具有揮發性有機化合物。殘留溶劑不僅不會產生治療作用，有時反而會對人體產生一些危害，因此殘留溶劑必須要盡可能的去除干凈，至少是要達到基本的質量標準。溶劑一般分為I、II、III類，具體溶劑的風險評估歸類可參見USP<467>中的附件1。

因為Class I是強烈不建議在生產過程中使用的，這里就以Class II限度計算方式為例進行介紹。有兩種方式可用于計算Class II的殘留限度值：

Option 1（每日劑量≤ 10 g的制劑）：

     其中，PDE：mg/天；劑量：g/天。

        Option 1限度計算方式適合于所有的原料藥、輔料和制劑產品，尤其適合于日劑量不明確或不固定的制劑產品。如果制劑產品中所有的原料藥和輔料限度均滿足于Option 1計算出的限度值，那么它們在處方中可以任意比例存在。制劑產品中的每一種成分沒有必要都符合option1計算出的限度值。某些PDE值可參考USP<467>中的tablet 2，再結合已知的最大日劑量計算制劑產品中允許殘留的濃度。（為了最大化保證用藥安全，小編建議，對于日劑量不明確或不固定的制劑產品，在計算時日劑量以10g計算最為嚴格。）

    而對于日劑量超過10g/day的產品，需采用下面的option 2計算。

Option 2（每日劑量>10g的制劑）：

將制劑處方中每種成分中的殘留溶劑相疊加，總的限度值應低于PDE值。以處方中的乙腈（acetonitrile）為例，采用Option 2計算制劑產品允許殘留的濃度值（乙腈）：

處方中含有乙腈的成分為原料藥、輔料1和輔料2，通過制劑產品折算后的每日服用量分別為0.3g、0.9g和3.8g，總日劑量5.0g。

采用Option 1計算，根據上圖顯示乙腈的PDE為4.1mg/day，所以Option 1關于乙腈的殘留限度值為410ppm（規定PDE約0.1mg/day，濃度約10ppm）。采用Option 2計算，通過計算最后得出成品的日接觸量為3.64mg，此時對應的乙腈殘留量為728ppm。從中可看出，除了輔料1滿足于Option 1中的限度，輔料2、原料藥和成品均不滿足Option 1的限度；但是成品符合Option 2的限度（成品總乙腈接觸量為3.64mg/day < 4.1 mg/day），所以將該制劑產品的乙腈殘留量設為728ppm是符合要求的（the sum of the amounts of solvent per day should be less than that given by the PDE）。

再介紹一個不合格的例子：

這個例子的情況與上述例子相似，僅是輔料1中乙腈殘留量由400ppm變為2000ppm，通過日接觸量計算后得出，每日服用的劑量中乙腈有5.08mg，大于乙腈的PDE（4.1mg），既不符合option2的計算限度值，也不符合Option1計算限度值(均大于410ppm)。因此，生產廠可先測定制劑，以確定在處方工藝中能否降低乙腈水平，如果不能將乙腈水平降至允許范圍，生產廠應采取措施降低制劑中的乙腈量。若所有措施均不能降低殘留溶劑的水平，廠方應提供其嘗試降低殘留溶劑以符合指導原則所做工作的總結報告，并以利弊分析報告證明允許該制劑存在的較高水平的殘留溶劑。