摘要：
目的：通過開展金銀花配方顆粒評價性抽驗，比較分析不同廠家金銀花配方顆粒的質量情況，并提出監管建議。
方法：收集各企業金銀花配方顆粒質量標準，依據企業標準進行法定檢驗。結果：共抽驗117批金銀花配方顆粒，涉及9家生產企業。按各自企業標準進行檢驗，總體合格率為100%。但是各企業之間金銀花配方顆粒含量差異較大且每克顆粒相當的藥材（飲片）量不同，轉移率不同。
結論：通過本次抽驗發現金銀花配方顆粒的整體質量較高，但是不同廠家之間所用原料藥材及生產工藝存在一定差異，導致最終產品質量參差不齊。因此，有必要規范中藥配方顆粒生產工藝，盡快統一標準，加強監管。
中藥配方顆粒是由單味中藥飲片經水提、濃縮、干燥、制粒而成, 在中醫臨床配方后, 供患者沖服使用, 是對傳統中藥飲片的補充[1]。因其具有攜帶、使用方便的優點, 同時保持了一定中醫藥臨床應用的特色, 已被很多患者和中醫接受, 在國際上也較傳統中藥飲片受歡迎, 市場前景較好[2-4]。而且由于現階段中藥配方顆粒是按照中藥飲片管理, 有些地方已將其納入醫保, 作為基本藥物管理使用, 不受"藥占比"規定的限制, 所以市場用量較大, 占有率較高[5-6]。但是, 中藥配方顆粒也存在一些爭議, 例如價格比普通飲片高, 臨床療效尤其是合煎和共煎的等效性等有待驗證; 另外, 我國仍未建立統一的中藥配方顆粒國家標準[6-9]。自2001年原國家藥品監督管理局正式命名中藥配方顆粒至今, 中藥配方顆粒仍然處在試點階段, 配方顆粒市場處于不公平的競爭狀態[6, 10]。
金銀花是我國常用中藥材, 藥用歷史悠久, 有"中藥中的抗生素"之稱, 在我國資源分布廣泛, 其藥材及飲片標準已收載于《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)2015年版, 而且具有一定的研究基礎。金銀花配方顆粒為金銀花藥材干燥加工成飲片后, 以水為溶劑, 經減壓濃縮、噴霧干燥及制粒等現代工藝制成, 具有清熱解毒、疏散風熱的功效。可用于癰腫疔瘡、喉痹、丹毒、熱毒血痢、風熱感冒、溫病發熱等病癥[11]。目前, 在中藥配方顆粒試點企業內均有生產, 便于進行質量比較分析。為此, 2018年全國中藥材及飲片評價性抽驗選擇金銀花配方顆粒為其中一個品種, 依據相應的企業標準進行法定檢驗, 以初步了解中藥配方顆粒質量情況, 為監管提供參考。
1 標準收集情況
目前, 已批準的國家級配方顆粒試點生產企業有6家:華潤三九醫藥股份有限公司、廣東一方制藥有限公司、江陰天江藥業有限公司、北京康仁堂藥業有限公司、培力(南寧)藥業有限公司、四川新綠色藥業科技發展有限公司。有配方顆粒銷售上市的省級試點3家:江西百神藥業股份有限公司、神威藥業集團有限公司、浙江景岳堂藥業有限公司。因此, 收集上述9家試點企業金銀花配方顆粒質量標準, 按照中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求(以下簡稱技術要求)中相關規定[12], 將9家企業質量標準對比情況列表, 詳見表 1(按照國家藥品抽驗管理規定, 廠家名稱以代碼表示)。
表 1 9家企業質量標準情況對比一
1.1 技術要求規定標準項目
技術要求中規定, 中藥配方顆粒的質量標準主要包括:名稱、來源、制法、性狀、鑒別、檢查、浸出物、指紋圖譜或特征圖譜、含量測定、規格、貯藏等。對比9家企業質量標準可以看出:部分廠家【制法】【檢查】【浸出物】項缺失, 9家企業標準均未建立【指紋圖譜】或【特征圖譜】, 企業Z質量標準中缺少【性狀】項, 企業K質量標準項下缺少【來源】項; 另外, 《中國藥典》2015年版含量測定包含綠原酸和木犀草苷2個指標, 然而對比標準發現, 企業J、K、X、S均未進行木犀草苷的含量測定, 且各廠家含量測定限量要求差異大, 每1 g顆粒相當的藥材(飲片)量不統一。
1.2 其他項
除技術要求中相關規定外, 各廠家均參考《中國藥典》2015年版四部0104顆粒劑項下有關規定制定了相關檢查項及限度。企業K金銀花配方顆粒標準中還建立了【紅外指紋圖譜】檢測方法。另外, 根據中藥配方顆粒質量標準研究的技術要求[13], 中藥配方顆粒標準中, 【功能與主治】【注意】應與《中國藥典》2015年版一部一致; 【用法與用量】供配方用, 遵醫囑; 【貯藏】根據各品種的情況酌定; 【有效期】根據穩定性試驗確定。9家企業中, 企業K和企業P缺少【功能與主治】 【性味與歸經】【用法與用量】項, 具體情況見表 2。
表 2 9家企業質量標準情況對比二
2 樣品來源
本次抽樣共抽取金銀花配方顆粒樣品117批次, 抽樣地域覆蓋了全國23個省級行政區, 涉及9個生產企業, 結果見表 3。
表 3 9家企業抽樣批次表
3 檢驗方法與結果分析
按照企業標準檢驗, 9家企業金銀花配方顆粒抽驗總體合格率100%, 但是不同檢驗項目仍存在一些問題。
3.1 性狀檢查
中藥配方顆粒已失去飲片原有性狀特征。在性狀上主要體現為顆粒化, 企業標準中所規定的性狀檢查僅是對氣味和顏色的判斷。
9家企業中除企業Z質量標準中缺少【性狀】項外, 其余8家企業均對金銀花配方顆粒性狀做了規定, 但是對顏色、氣味和味道的描述稍有差異。檢查結果顯示, 所有抽驗樣品均符合規定, 但是從顏色比較可以看出企業X的產品不同批次間顏色有差異, 其他各企業產品之間顏色深淺也有差異, 提示可能與各企業的生產工藝、添加輔料不同等有關。
3.2 薄層鑒別
《中國藥典》2015年版一部金銀花【鑒別】項, 以綠原酸對照品為對照, 薄層色譜法進行鑒別。9家企業的金銀花配方顆粒標準中均規定了薄層鑒別項, 且都增加了金銀花對照藥材對照, 雖然樣品處理濃度、薄層板的選擇稍有差異, 但基本為藥典方法轉化而來。按照企業標準對117批樣品進行薄層鑒別項檢驗, 結果顯示所有樣品均符合規定。
3.3 檢查項
9家企業中, 僅企業P【檢查】項下規定了山銀花、重金屬及有害元素、農藥殘留限量要求, 企業Z【檢查】項下有重金屬及有害元素檢查, 其余廠家并未規定相關檢查項。
關于山銀花檢查項, 自《中國藥典》2005年版一部按照"一物一名"的原則將金銀花和山銀花分列后, 山銀花和金銀花就明確區分為兩個品種, 而且近些年關于兩種藥材的爭議不斷。目前, 市場上這兩種藥材混用嚴重, 因此建議將山銀花檢查項列入金銀花配方顆粒質量標準。本次抽驗的117批樣品中, 僅企業P金銀花配方顆粒質量標準項下規定了【山銀花檢查】項, 經檢驗, 4批抽驗樣品均未檢出灰氈毛忍冬皂苷乙; 但企業P制定的檢驗方法操作繁瑣、靈敏度不高, 需要進一步研究改進方法。
企業P和企業Z規定了重金屬及有害元素、農藥殘留限量檢查項, 方法基本同《中國藥典》2015年版相關規定一致, 結果兩企業的抽驗樣品均符合規定。
3.4 顆粒劑有關檢查項
9家企業金銀花配方顆粒標準中均對顆粒劑項下粒度、水分、溶化性、裝量差異/最低裝量、微生物限度做出了相關規定, 除企業K限度更加嚴格外(粒度能通過一號篩和能通過五號篩的總和不得過13%;水分不得過6.0%), 其余廠家均采用《中國藥典》2015年版顆粒劑項下相關規定。結果顯示, 抽驗樣品水分、粒度、裝量差異/最低裝量、溶化性、微生物限度檢查均符合規定。
3.5 浸出物的測定
根據技術要求規定, 對難以進行含量測定或所測成分含量低于千分之一的配方顆粒品種, 應建立【浸出物】測定項。9家企業中僅企業P、B和企業S的金銀花配方顆粒標準中有【浸出物】項。考慮到各企業綠原酸含量測定都高于千分之一, 因此建議【浸出物】項可不予收入標準。結果企業P、B、S抽驗樣品的浸出物均符合規定。
3.6 含量測定
《中國藥典》2015年版"金銀花"含量測定項下規定"本品按干燥品計算, 含綠原酸不得少于1.5%, 含木犀草苷不得少于0.050%"。金銀花配方顆粒企業標準基本均為藥典方法轉化而來, 只是限度有所不同。另外, 企業J、K、X、S未規定木犀草苷的含量測定項。
統計含量測定結果發現, 本次抽驗金銀花配方顆粒同一廠家不同批次間綠原酸含量差異較小, 計算各廠家所有樣品含量測定平均值(mg·g-1飲片), RSD值均小于20%, 樣品含量平均值結果見表 4。由于每個廠家每克配方顆粒相當的藥材(飲片)量不同, 不便進行含量比較, 因此按照各企業相應當量轉換為每1 g飲片含綠原酸或木犀草苷的含量(mg·g-1顆粒), 結果顯示9個廠家含量差異比較大。以綠原酸為例, 綠原酸含量最高的廠家是企業K, 綠原酸含量為7.82 mg·g-1飲片; 含量最低的廠家是企業S, 含量為2.14 mg·g-1飲片, 相差3.65倍。而且將9個廠家綠原酸和木犀草苷含量折算成每克飲片計算后, 含量都較低, 全部低于藥典限度, 提示各廠家生產的金銀花配方顆粒轉移率較低。即使藥材含量按藥典限度計算, 金銀花配方顆粒中綠原酸的轉移率僅為14.27%~52.13%, 木犀草苷轉移率為12%~30%, 且不同廠家之間轉移率差距比較大。這可能與各廠家的提取工藝和原料藥材不同有關。
表 4 9家企業金銀花配方顆粒綠原酸、木犀草苷平均含量及轉移率結果
4 討論
4.1 標準和檢驗方法存在的問題
從前期標準收集情況看, 所有試點企業均通過對金銀花配方顆粒進行研究, 制定了各自的企業標準。但是還存在一些問題, 例如部分企業【制法】項缺失, 缺乏指紋圖譜或特征圖譜, 山銀花檢查項重視度不夠, 【含量測定】限量要求差異較大等。而且企業標準存在語言表達不規范, 甚至描述錯誤、矛盾等問題。從標準項目設置來看, 目前企業標準并不能完全控制金銀花配方顆粒的質量, 建議盡快完善質量評價指標, 建立統一的中藥配方顆粒質量標。
4.2 關于金銀花配方顆粒轉移率問題
由于無法得知金銀花配方顆粒生產企業實際所用金銀花原料藥材中綠原酸和木犀草苷的含量, 所以計算各廠家轉移率時, 金銀花藥材含量暫且按藥典限度(藥材合格的最低要求)進行估算, 9家企業中企業K綠原酸轉移率最高, 可達52.13%。通過課題組前期調研了解到, 企業K金銀花配方顆粒大生產中綠原酸的實際轉移率為40%左右, 與估算值較為接近, 說明此種估算方式有意義, 某些廠家綠原酸轉移率確實偏低。但是文獻表明[14], 金銀花標準湯劑綠原酸轉移率可達78.6%, 且12批樣品RSD值為10.7%, 穩定性良好。說明目前企業大生產和科研之間存在較大差距。
5 結論
通過本次抽驗發現金銀花配方顆粒的整體質量較高, 9家試點企業均能按照各自企業制定的標準嚴格執行金銀花配方顆粒的生產, 市場抽驗樣品中未出現不合格情況。但是, 不同廠家之間所用原料藥材及生產工藝不同, 導致最終產品質量參差不齊。并且中藥配方顆粒每1 g顆粒相當的藥材(飲片)量不同, 轉移率不同, 必然會造成臨床療效的差異, 使得中醫調配也不易掌握[15]。所以, 建議制定中藥配方顆粒生產工藝指導原則, 加強原料藥材的控制, 以中醫藥理論為指導, 統一優化提取、分離、濃縮、干燥制粒、包裝工藝等技術環節, 保證不同廠家和批次間的穩定性、均一性[16]。另外, 陳士林教授等提出的中藥標準湯劑[17]為解決中藥配方顆粒存在的質量不均一、質量標準不明確等問題提供了新的思路。但是, 標準湯劑屬于一種標準范疇, 在操作層面缺乏實質性研究成果。所以建議研究發布中藥對照標準湯劑, 為中藥配方顆粒的生產及質量控制提供實物參照物。此外, 更要加強臨床監管和用藥追蹤[18-21], 保證中藥配方顆粒的有效性。
