藥物分子通常有不同的固體形態(tài)，包括鹽類，多晶，共晶，無定形，水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶型，在晶體結(jié)構(gòu)，穩(wěn)定性，可生產(chǎn)性和生物利用度等性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的療效以及可開發(fā)性。

如果沒有很好的評估并選擇最佳的藥物晶型進(jìn)行研發(fā)，可能會在臨床后期發(fā)生晶型的變化，從而導(dǎo)致藥物延期上市而蒙受巨大的經(jīng)濟(jì)損失，如果上市后因?yàn)榫妥兓鴮?dǎo)致藥物被迫撤市，損失就更為慘重。因此，藥物晶型研究和藥物固態(tài)研發(fā)在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。

X-射線衍射是研究藥物晶型的主要手段，該方法可用于區(qū)別晶態(tài)和非晶態(tài)，鑒別晶體的品種，區(qū)別混合物和化合物，測定藥物晶型結(jié)構(gòu)，測定晶胞參數(shù)（如原子間的距離、環(huán)平面的距離、雙面夾角等），還可用于不同晶型的比較。X-射線衍射法又分為粉末衍射和單晶衍射兩種，前者主要用于結(jié)晶物質(zhì)的鑒別及純度檢查，后者主要用于分子量和晶體結(jié)構(gòu)的測定。

單晶衍射是國際上公認(rèn)的確證多晶型的最可靠方法，利用該方法可獲得對晶體的各晶胞參數(shù)，進(jìn)而確定結(jié)晶構(gòu)型和分子排列，達(dá)到對晶型的深度認(rèn)知。而且該方法還可用于結(jié)晶水/溶劑的測定，以及對成鹽藥物堿基、酸根間成鍵關(guān)系的確認(rèn)。然而，由于較難得到足夠大小和純度的單晶，因此該方法在實(shí)際操作中存在一定困難。 　

粉末衍射是研究藥物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的對象不是單晶體，而是眾多取向隨機(jī)的小晶體的總和。每一種晶體的粉末X-射線衍射圖譜就如同人的指紋，利用該方法所測得的每一種晶體的衍射線強(qiáng)度和分布都有著特殊的規(guī)律，以此利用所測得的圖譜，可獲得出晶型變化、結(jié)晶度、晶構(gòu)狀態(tài)、是否有混晶等信息。該方法不必制備單晶，使得實(shí)驗(yàn)過程更為簡便，但在應(yīng)用該方法時，應(yīng)注意粉末的細(xì)度，而且在制備樣品時需特別注意研磨過篩時不可發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。 　　

不同晶型藥物分子中的某些化學(xué)鍵鍵長、鍵角會有所不同，致使其振動-轉(zhuǎn)動躍遷能級不同，與其相應(yīng)的紅外光譜的某些主要特征如吸收帶頻率、峰形、峰位、峰強(qiáng)度等也會出現(xiàn)差異，因此紅外光譜可用于藥物多晶型研究。

紅外光譜法常用的樣品制備方法有KBr壓片法、石蠟糊法、漫反射法以及衰減全反射法（attenuated total reflection, ATR）等。考慮到研磨可能會導(dǎo)致藥物晶型的改變，所以在用紅外光譜法進(jìn)行藥物晶型測定時多采用石蠟油糊法，或采用擴(kuò)散反射紅外傅里葉變化光譜法（DRIFT）。

紅外光譜法較為簡便、快速，然而對于部分晶型不同而紅外圖譜相同或差別不大的藥物，紅外光譜就難以區(qū)分了，而且有時圖譜的差異也可能是由于樣品純度不夠，晶體的大小，研磨過程的轉(zhuǎn)晶等導(dǎo)致的分析結(jié)果偏差。這時就需要同時采取其他方法共同確定樣品的晶型。　　

如上所述，藥物晶型不同，熔點(diǎn)可能會有差異，除常見的毛細(xì)管法和熔點(diǎn)測定儀方法外，熱載臺顯微鏡也是通過熔點(diǎn)研究藥物多晶型存在的常見方法之一，該方法能直接觀察晶體的相變、熔化、分解、重結(jié)晶等熱力學(xué)動態(tài)過程，因此利用該工具照藥典規(guī)定進(jìn)行熔點(diǎn)測定可初步判定藥物是否存在多晶現(xiàn)象。

部分藥物多晶型之間熔點(diǎn)相差幅度較小，甚至無差別，故以熔點(diǎn)差異確定多晶型，只是初步檢測方法之一。一般來說，晶型穩(wěn)定性越高熔點(diǎn)也越高；兩種晶型的熔點(diǎn)差距大小，可以相對地估計(jì)出它之間的穩(wěn)定性關(guān)系。如果兩種晶型熔點(diǎn)相差不到1℃時，則這兩種晶型在結(jié)晶過程中就可以同時析出，且兩者的相對穩(wěn)定性較難判別。兩者熔點(diǎn)越接近，不穩(wěn)定的晶型越不易得到。

不同晶型，升溫或冷卻過程中的吸、放熱也會有差異。熱分析法就是在程序控溫下，測量物質(zhì)的物理化學(xué)性質(zhì)與溫度的關(guān)系，并通過測得的熱分析曲線來判斷藥物晶型的異同。熱分析法主要包括差示掃描量熱法、差熱分析法和熱重分析法。

DSC是在程序控制下，通過不斷加熱或降溫，測量樣品與惰性參比物（常用α-Al2O3）之間的能量差隨溫度變化的一種技術(shù)。DSC多用于分析樣品的熔融分解情況以及是否有轉(zhuǎn)晶或混晶現(xiàn)象。

TGA是在程序控制下，測定物質(zhì)的質(zhì)量隨溫度變化的一種技術(shù)，適用于檢查晶體中溶劑的喪失或樣品升華、分解的過程，可推測晶體中含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的情況，從而可快速區(qū)分無水晶型與假多晶型。熱分析法所需樣品量少，方法簡便，靈敏度高，重現(xiàn)性好，在藥物多晶型分析中較為常用。　　

偏光顯微鏡除了含有一般光學(xué)顯微鏡的結(jié)構(gòu)外，最主要的特點(diǎn)是裝有兩個偏光零件，即裝在載物臺下方的起偏鏡(又稱下偏光鏡)和裝在鏡筒中的分析鏡(又稱上偏光鏡)。兩鏡均由人工合成偏光片組成，通過角度的調(diào)整，可將射入光源轉(zhuǎn)換成正交偏光。正因?yàn)槿绱耍摲椒ㄖ饕m用于透明固體藥物。

透明固體藥物的觀測一般是在正交偏光下進(jìn)行。由于晶體結(jié)構(gòu)不同和偏光射入時的雙折射作用，在偏光顯微鏡上、下偏光鏡的正交作用下，晶體樣品置于載物臺上旋轉(zhuǎn)360時，則晶體顯現(xiàn)短暫的隱失和閃亮，晶體隱失時晶體與偏振器振動力向所成的交角稱為消光角，通過不同的消光角，即可決定晶體所屬的晶型。偏光顯微鏡法還可研究晶型間的相變，可以準(zhǔn)確測定晶體熔點(diǎn)；對于具有各項(xiàng)向異性的動植物材料(如纖維蛋白、淀粉粒)的結(jié)構(gòu)，具有特殊的鑒定作用。　

不同晶型結(jié)構(gòu)中分子中的原子所處化學(xué)環(huán)境存在細(xì)微差異，類似核對施加的外磁場即產(chǎn)生不同的響應(yīng)，致使類似核在不同化學(xué)位移處發(fā)生共振，因此其13C—NMR譜圖不同，通過對不同晶型圖譜的對比，即可判斷藥物是否存在多晶現(xiàn)象，通過與已知晶型的13C—NMR比較，也可獲得測試樣品的具體晶型。

尤其是近年來出現(xiàn)的固態(tài)13C—NMR、高效質(zhì)子去耦合、交叉極化(CP)、幻角自旋(CAS)等新技術(shù)的應(yīng)用，使得我們能獲得高分辨率的13C—NMR譜，這種譜圖能給出有關(guān)動力學(xué)和局部化學(xué)環(huán)境的詳細(xì)原子水平的信息，因此利這種高分辨率的13C—NMR譜圖可進(jìn)行多晶型的混晶分析以及某種特征晶型的測定。　　

掃描隧道顯微鏡能夠直接觀察到晶體表面上的單個原子及其排列狀態(tài)，并能夠研究其相應(yīng)的物理和化學(xué)特性；可以直接觀測晶體的晶格和原子結(jié)構(gòu)、晶面分子原子排列、晶面缺陷等。因此STM用于藥物多晶型研究非常有利，具有廣闊的應(yīng)用前景。　

如前所敘，藥物的不同晶型的自由能不同，導(dǎo)致了其溶解度不同，一般說來，自由能越大，晶型越不穩(wěn)定，溶解度越大；反之則小。在實(shí)踐中常測定各晶型再不同溫度下的溶解度，并繪制出溶解度（Cs）-溫度（T）曲線。通過測定Cs-T曲線，可以區(qū)分出不同的晶型，如有相交的曲線，還可得到其熱力學(xué)轉(zhuǎn)變溫度（Tp）　　

近年來，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助預(yù)測藥物晶型也有了較大進(jìn)展。例如，在固體藥物結(jié)構(gòu)已知的前提下，運(yùn)用商業(yè)程序Polymorph Predictor, 通過計(jì)算點(diǎn)陣能量最小化方法尋找能量上可能的晶體結(jié)構(gòu)和分子排列規(guī)律，并將它們按能量大小排列，計(jì)算出不同潔凈條件下的最可能生成的晶型。但該方法在藥物中的成功率目前還較低。　　

除上述常見的的幾種方法外，還可根據(jù)不同晶型藥物因分子或原子在晶格空間排列不同所導(dǎo)致在密度、折射率、吉布斯自由能等方面的差異，通過測定藥物的密度、折光率或采用磁性異向儀和膨脹計(jì)等儀器進(jìn)行不同晶型的確定；對于存在色多晶型藥物，還可通過觀察藥物的顏色，推測藥物動物晶型。另外隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，隨著對化學(xué)物質(zhì)細(xì)微結(jié)構(gòu)認(rèn)識的加深，相信還會有新的技術(shù)手段可用于藥物晶型的研究。

上述所提及的藥物晶型確定方法多數(shù)僅能反映藥物不同晶型某一方面的物理性質(zhì)，因此，不同測試手段的綜合運(yùn)用，可達(dá)到對藥物晶型的全面認(rèn)識。近年來出現(xiàn)的紅外與熱顯微鏡法，以及差示掃描量熱法與熱臺顯微鏡法聯(lián)用方法即是該思路的一種體現(xiàn)。